Angelovasiliadis

Αγγειογένεση

Η Αγγειογένεση (angiogenesis) είναι η φυσιολογική διαδικασία η οποία περιλαμβάνει την ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων (1). Είναι σημαντικό να σημειώσουμε ότι υπάρχει μια διαμάχη με την ορολογία, η αγγειοποίση (vasculogenesis) είναι ο όρος που χρησιμοποιείται για την φυσική δημιουργία αιμοφόρων αγγείων και ο εγκολεασμός είναι ο όρος που χρησιμοποιείται την δημιουργία νέων αιμοφόρων αγγείων από διαχωρισμό τον είδη υπαρχόντων (2). Η Αγγειογένεση είναι μία φυσική και ζωτικής σημασίας διαδικασία για την αύξηση και ανάπτυξη, καθώς επίσης και για την ίαση τραυμάτων. Παρόλα αυτά είναι και ένα βασικό βήμα για την μετάπτωση των όγκων από κατάσταση ηρεμίας σε μία κακοήθη κατάσταση, οδηγώντας στη χρήση αναστολέων της αγγειογένεσης. Ο προσδιορισμός ενός διάχυτου αγγειογενετικού παράγοντα από όγκους πραγματοποιήθηκε πρώτα από τους Greenblatt και Shubik το 1968 (3).

Περιεχόμενα

1. Τύποι

1.1 Αγγειογένεση με εκβλάστηση

1.2 Αγγειογένεση με εγκολεασμό

1.3 Σύγχρονη ορολογία της αγγειογένεσης

1.4 Αγγειογένεση σαν θεραπευτικός στόχος

2. Μηχανική διέγερση 3. Χημική διέγερση

3.1 Επισκόπηση

3.2 FGF

3.3 VEGF

3.4 Angiopoietins

3.5 MMP

3.6 Dll4

4. Χημικοί αναστολείς 5. Εφαρμογές

5.1 Αγγειογένεση όγκων

5.2 Δημιουργία όγκων στα αιμοφόρα αγγεία

5.3 Αγγειογένεση σε καρδιοαγγειακές ασθένειες

5.4 Άσκηση

5.5 Εκφύλιση ωχράς κηλίδας

6. Βιβλιογραφία
Τύποι

Αγγειογένεση με εκβλάστηση

Η αγγειογένεση με εκβλάστηση ήταν η πρώτη αναγνωρισμένη μορφή αγγειογένεσης και η οποία επέρχεται σε αρκετά καλά αναγνωρισμένα στάδια. Πρώτον, βιολογικά σήματα γνωστά ως αγγειογενετικοί αυξητικοί παράγοντες ενεργοποιούν υποδοχείς που βρίσκονται στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Δεύτερον, τα ενεργοποιημένα ενδοθηλιακά κύτταρα αρχίζουν να εκκρίνουν ένζυμα που καλούνται πρωτεάσες τα οποία υποβαθμίζουν τη βασική μεμβράνη και επιτρέπουν στα ενδοθηλιακά κύτταρα να διαφύγουν από τον υπάρχοντα ενδοθηλιακό τοίχο. Τα ενδοθηλιακά κύτταρα στη συνέχεια πολλαπλασιάζονται στην περιβάλλουσα θεμέλια ουσία και δημιουργούν στερεές εκβλαστήσεις οι οποίες συνδέονται με γειτονικά αγγεία. Όσο μεγαλώνουν οι εκβλαστήσεις προς τη πηγή του αγγειογενετικού διεγέρτη, τα ενδοθηλιακά κύτταρα μεταναστεύουν το ένα μετά το άλλο χρησιμοποιώντας μόρια προσκόλλησης οι οποίες καλούνται ιντεγκρίνες. Αυτές οι εκβλαστήσεις στη πορεία σχηματίζουν θηλιές προκειμένου να φτιάξουν έναν πλήρες αυλό αγγείου όσο τα κύτταρα μεταναστεύουν στη περιοχή της αγγειογένεσης. Η εκβλάστηση πραγματοποιείται σε ένα ποσοστό αρκετών χιλιοστών την ημέρα και καθιστά ικανά τα νέα αγγεία να μεγαλώνουν κατά μήκος του αγγειακού δικτύου. Είναι σημαντικά διαφοροποιημένες από την διαδικασία της διαχωριστικής αγγειογένεσης.

Αγγειογένεση με εγκολεασμό

Ο εγκολεασμός, γνωστός ως αγγειογένεση με διαχωρισμό, πρωτοπαρατηρήθηκε σε νεογνά αρουραίων. Σε αυτή τη μορφήαγγειακού σχηματισμού, το τριχοειδικό τοίχωμα εκτείνεται μέσα στον αυλό προκειμένου να απλό αγγείο σε δύο νέα. Υπάρχουν τέσσερις φάσεις αγγειογένεσης με εγκολεασμό. Πρώτον τα δύο αντιτιθέμενα τριχοειδικά τοιχώματα εγκαθιστούν μία ζώνης σύνδεσης. Δεύτερον, οι κόμβοι των ενδοθηλιακών κυττάρων αναγνωρίζονται και η αγγειακή διπλοστιβάδα διατρυπάτε προκειμένου να επιτρέψει τους αυξητικούς παράγοντες και τα κύτταρα να διεισδύσουν μέσα στον αυλό. Τρίτον, ένας πυρήνας δημιουργείται μεταξύ των δύο νέων αγγείων στη ζώνη σύνδεσης η οποία συμπληρώνεται με περικύτταρα και μυοϊνοβλάστες, Αυτά τα κύτταρα αρχίζουν να σχηματίζουν ίνες κολλαγόνου μέσα στον πυρήνα προκειμένου να ωθήσουν την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία για ανάπτυξη του αγγειακού αυλού. Τέλος, ο πυρήνας μετασχηματίζεται χωρίς αλλαγές σε μία βασική δομή. Ο εγκολεασμός είναι βασικός επειδή αναδιοργανώνει τα υπάρχοντα κύτταρα. Επίσης, επιτρέπει μία συντριπτηκή αύξηση στον αριθμό των τριχοειδών χωρίς να πραγματοποιεί αύξηση στον αριθμό τον ενδοθηλιακών κυττάρων. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στην εμβρυϊκή ανάπτυξη εξαιτίας του γεγονότος που δεν υπάρχουν αρκετές πηγές στο να δημιουργήσουν ένα πλούσιο μικροαγγειακό δίκτυο με νέα κύτταρα (4).

Σύγχρονη ορολογία της αγγειογένεσης

Εκτός της διαφοροποίησης μεταξύ της αγγειογένεσης με εκβλάστηση και της αγγειοηγένεσης με εγκολεασμό, σήμερα υπάρχουν περισσότερες διαφοροποιήσεις μεταξύ των ακόλουθων τύπων αγγειογένεσης: • Αγγειοποίηση (Vasculogenesis) – η δημιουργία αγγειακών δομών από τα κυκλοφορούντα ή από ιστους ενδοθηλιακά βλαστοκύτταρα (αγγγειοβλάστες), τα οποία πολλαπλασιάζονται de novo σε ενδοθηλιακά κύτταρα. Αυτός ο σχηματισμός σχετίζεται ιδιαίτερα με την εμβρυϊκή ανάπτυξη του αγγειακού σχηματισμού. • Αγγειογένεση (Angiogenesis) – η δημιουργία μιας λεπτής ενδοθηλιακής δομής με λεία μυϊκά κύτταρα και περικύτταρα (ινοβλάστες). Αυτός ο σχηματισμός παίζει ένα σημαντικό ρόλο κατά την ενήλικη ζωή και συνδέεται επίσης ως «μηχανσιμός επιδιόρθωσης» των κατεστραμένων αγγείων. • Αρτηριογένεση (Arteriogenesis) – η δημιουργία ενός μεσαίου μεγέθους αιμοφόρου αγγείου.

Αγγειογένεση σαν θεραπευτικός στόχος

Η αγγειογένεση μπορεί να είναι ένας στόχος για ασθένειες οι οποίες χαρακτηρίζονται είτε από φτωχή αγγείωση ή ανώμαλο αγγειακό δίκτυο. Εφαρμογή συγκεκριμένων ενώσεων που μπορεί να διεγείρουν ή να αναστέλλουν την δημιουργία νέων αιμοφόρων αγγείων μπορεί να βοηθήσουν να καταπολεμήσουν αυτές τις ασθένειες. Η παρουσία αιμοφόρων αγγείων εκεί όπου δεν θα υπάρχουν μπορεί να επηρεάσουν τις μηχανικές ιδιότητες των ιστών, αυξάνοντας τις πιθανότητες αποτυχίας. Η απουσία αιμοφόρων αγγείων στην επιδιόρθωση ή αλλιώς μεταβολικά ενεργοί ιστοί μπορεί να αναστέλλουν την επιδιόρθωση ή άλλες απαραίτητες λειτουργίες. Αρκετές ασθένειες όπως οι χρόνιες ισχαιμικές βλάβες, είναι το αποτέλεσμα της αποτυχίας ή της ανεπάρκειας δημιουργίας αιμοφόρων αγγείων και μπορεί να αντιμετωπιστούν με τοπική διεύρυνση των αιμοφόρων αγγείων, οδηγώντας έτσι σε τοποθέτηση νέες θρεπτικές ουσίες, διευκολύνοντας την επιδιόρθωση. Άλλες ασθένειες, όπως η ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, η οποία μπορεί να δημιουργείται από τοπική διεύρυνση των αιμοφόρων αγγείων, συγκρούεται με τη φυσιολογική διαδικασία. Οι μοντέρνες κλινικές εφαρμογές των αρχών της αγγειογένεσης μπορεί να διαιρεθούν σε δύο κύριες περιοχές: αντι-αγγειογενετικές θεραπείες και προ-αγγειογενετικές θεραπείες. Ενώ οι αντι-αγγειογενετικές θεραπείες στοχεύουν στη μάχη του καρκίνου και των κακοηθειών (5, 6), οι οποίες απαιτούν αφθονία οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών για τον πολλαπλασιασμό, οι προ-αγγειογενετικές θεραπείες διευρύνουν τις επιλογές για θεραπεία καρδιοαγγειακών ασθενειών, η νούμερα ένα αιτία θανάτου στον δυτικό κόσμο. Μία από τις πρωταρχικές εφαρμογές, προ-αγγειογενετικών μεθόδων σε ανθρώπους ήταν μία δοκιμασία χρησιμοποιώντας τον FGF-1 για την θεραπεία της νόσου της στεφανιαίας αρτηρίας (7, 8, 9). Κλινική έρευνα στην θεραπευτική αγγειογένεση είναι σε εξέλιξη για μια ποικιλία αθηρωματικών νόσων, όπως η στεφανιαία νόσος, η περιφερική αρτηριοπάθεια και άλλες (10). Επίσης, όσον αφορά τις μηχανικές δράσεις, προ-αγγειογενετικές μέθοδοι μπορεί να διαφοροποιηθούν σε τρεις κύριες κατηγορίες: γονιδιακή θεραπεία, στόχευση γονιδίων για ενίσχυση ή αναστολή, η πρωτεϊνική θεραπεία, όπου πρωτίστως χειραγωγεί τους αυξητικούς παράγοντες, όπως ο FGF-1 και αυξητικός παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) και κυτταρικές θεραπείες, οι οποίες περιλαμβάνουν την εμφύτευση συγκεκριμένων τύπων κυττάρων. Ακόμα υπάρχουν σοβαρά προβλήματα με την γονιδιακή θεραπεία τα οποία μένουν άλυτα. Οι δυσκολίες αυτές σχετίζονται με την ολοκληρωτική αποτελεσματικότητα της θεραπείας γονιδίων στο γονιδίωμα των κυττάρων στόχων, μειώνοντας παράλληλα τον κίνδυνο εμφάνισης μιας ανεπιθύμητης απάντησης του ανοσοποιητικού, πιθανότατα τοξικής, ανοσογονικής, φλεγμονώδης και ογκογενετικής. Οι πιο συχνές επιπλοκές που συμβαίνουν στον άνθρωπο, όπως καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση, διαβήτης και νόσος Αλτσχάιμερ, πιθανότατα να προκύπτουν εξαιτίας συνδιαστικών επιδράσεων και παραλλαγών σε διάφορα γονίδια, ως εκ τούτου ενέσιμη θεραπεία σε ένα μόνο γονίδιο πιθανότατα να μην είναι σημαντικά ευεργετική σε αυτές τις ασθένειες. Σε αντίθεση, προ-αγγειογενετικές πρωτεϊνικές θεραπείες χρησιμοποιούν καλά καθορισμένες και σωστά δομημένες πρωτεΐνες, με βέλτιστες καθορισμένες δόσεις των ατομικών πρωτεϊνών για τις ασθένειες και με γνωστές βιολογικές επιδράσεις. Από την άλλη πλευρά, ένα εμπόδιο στις πρωτεϊνικές θεραπείες είναι η διαδικασία της χορήγησης, από το στόμα, ενδοφλεβίως, εδνοαρτηριακά ή ενδομυϊκοί τρόποι εισαγωγής της πρωτεΐνης δεν είναι πάντα τόσο αποτελεσματικοί όσο όταν οι θεραπευτικές πρωτεΐνες μεταβολίζονται πριν εισαχθούν στον ιστικό στόχο. Προ-αγγειογενετικές θεραπείες βασισμένες στα κύτταρα είναι ακόμα στα αρχικά στάδια της έρευνας με αρκετές αναπάντητες ερωτήσεις σχετικά με τους καλύτερους κυτταρικούς τύπους και τις δοσολογίες.

Μηχανική διέγερση

Η μηχανική διέγερση στη διαδικασία της αγγειογένεσης δεν έχει χαρακτηριστεί καλά. Υπάρχει μία σημαντική ποσότητα πληροφοριών σε αμφισβήτηση σχετικά με τη διατοιχωματική βλάβη που επιδρά στα τριχοειδή προκειμένου να προκαλέσει αγγειογένεση, παρόλα αυτά πρόσφατη γνώση προτείνει ότι αυξημένες μυϊκές συστολές μπορεί να αυξήσουν την αγγειογένεση (11). Αυτό μπορεί να οφείλεται σε αυξημένη παραγωγή οξειδίου του αζώτου (ΝΟ) κατά τη διάρκεια της άσκησης. Το οξείδιου του αζώτου προκαλεί αγγειοδιαστολή στα αγγεία.

Χημική διέγερση

Η χημική διέγερση στην αγγειογένεση πραγματοποιείται μέσα από διάφορες αγγειογενετικές πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένου αρκετών αυξητικών παραγόντων.

Επισκόπηση

FGF
Η οικογένεια των αυξητικών παραγόντων των ινοβλαστών (FGF) με τα μέλη τους FGF-1 (όξινοFGF) και FGF-2 (βασικόFGF) αποτελούνται στις μέρες μας από το λιγότερο 22 γνωστά μέλη (13). Οι περισσότερες είναι πεπτίδια μονής αλυσίδας 16-18 kDa και παρουσιάζουν μεγάλη συγγένεια με την ηπαρίνη και την θειική ηπαρίνη. Γενικά οι FGFs διεγείρουν μια ποικιλία κυτταρικών λειτουργιών με δέσμευσή τους στους FGF υποδοχείς στην επιφάνεια των κυττάρων παρουσία πρωτεογλυκάνων. Η οικογένεια των FGF υποδοχέων αποτελείται από 7 μέλη και όλοι οι πρωτεϊνικοί υποδοχείς είναι μονής αλυσίδας υποδοχείς τυροσινοκινάσης οι οποίοι ενεργοποιούνται μέσω αυτοφωσφορυλίωσης, η οποία επιτυγχάνεται από ένα μηχανισμό ομοδιμερισμού των FGF υποδοχέων. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων δίνει την γένεση ενός σήματος μεταγωγής με τη μορφή καταρράκτη ο οποίος οδηγεί στην ενεργοποίηση του γονιδίου και σε διαφορετικές βιολογικές απαντήσεις, συμπεριλαμβανομένου της κυτταρικής διαφοροποίησης, του πολλαπλασιασμού και της μητρικής διάλυσης, ως εκ τούτου δίνει την έναρξη μιας μιτογόνου διαδικασίας, κρίσιμης για την ανάπτυξη των ενδοθηλιακών κυττάρων, των ινοβλαστών και των λείων μυϊκών κυττάρων. Ο FGF-1 είναι ο μοναδικός μεταξύ των 22 μελών της οικογένειας των FGFs και μπορεί να δεσμεύσει και τους επτά υποδοχείς, κάνοντάς τον, το ευρύτερα ενεργό μέλος της οικογένειας των FGF και κύριο μιτογόνο για διαφορετικούς κυτταρικούς τύπους που χρειάζονται σε όλη την αγγειογενετική απάντηση σε ένα κατεστραμμένο ιστό, όπου επιτυγχάνει η αύξηση της έκφρασης των FGF υποδοχέων (14). O FGF-1 διεγείρει τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση όλων των κυτταρικών τύπων που είναι απαραίτητοι για την κατασκευή αρτηριών, συμπεριλαμβανομένου και των ενδοθηλιακών κυττάρων και των λείων μυϊκών κυττάρων. Αυτό το γεγονός διαχωρίζει τον FGF-1 από τους άλλους προ-αγγειογενετικούς αυξητικούς παράγοντες όπως ο αυξητικός παράγοντας του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF), ο οποίος πρωταρχικά καθοδηγεί στην δημιουργία νέων τριχοειδών (9, 15). Μέχρι σήμερα (2007), τρεις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους έχουν ολοκληρωθεί επιτυχώς με FGF-1, στις οποίες η αγγειογενετική πρωτεΐνη χορηγήθηκε κατευθείαν στον κατεστραμένο καρδιακό μυ (7, 10, 16, 17). Επιπρόσθετα, μία ακόμα δοκιμή σε άνθρωπο με FGF-1 ολοκληρώθηκε προκειμένου να προωθήσει την ίαση πληγής σε διαβητικούς με χρόνιες βλάβες. Μία από τις σημαντικότερες λειτουργίες του FGF-2 είναι η προαγωγή του πολλαπλασιασμού των ενδοθηλιακών κυττάρων και η φυσική οργάνωση των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσα στην δομή του αυλού, έτσι ώστε να προάγουν την αγγειογένεση. Ο FGF-2 είναι πιο ισχυρός αγγειογενετικός παράγοντας από τον VEGF ή τον PDGF, παρόλα αυτά είναι λιγότερο ισχυρός από τον FGF-1. Καθώς προχωράει η διέγερση της ανάπτυξης των αγγείων, ο FGF-1 και ο FGF-2 είναι οι σημαντικότεροι παράγοντες. Είναι υπεύθυνοι στο να διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών και των ενδοθηλιακών κυττάρων, οι οποίοι δίνουν γένεση στην αγγειογένεση και αναπτύσουν τον κοκκιώδη ιστό.
VEGF
Ο ενδοθηλιακός αγγειακός αυξητικός παράγοντας VEGF έχει διαπιστωθεί ότι έχει κύρια συνεισφορά στην αγγειογένεση, αυξάνοντας τον αριθμό των τριχοειδών αγγείων σε ένα δίκτυο. Αρχικές in vitro έρευνες σε τριχοειδή βοοειδών απέδειξαν ότι τα ενδοθηλιακά κύτταρα πολλαπλασιάζονται και δίνουν σημάδια σωληνοειδών δομών κατά την προσομοίωση με το VEGF και bFGF, ωστόσο τα αποτελέσματα αποδόθηκαν κυρίως στον VEGF. Η αύξηση της έκφρασης του παράγοντα VEGF είναι το κυριότερο στοιχείο που συμβαίνει φυσιολογικά στην άσκηση και ο ρόλος του στην αγγειογένεση θεωρείται πως είναι να συνδράμει στους αγγειακούς τραυματισμούς. Σε in vitro έρευνες διαπιστώθηκε πως ο VEGF είναι διεγέρτης της αγγειογένεσης, γιατί η παρουσία του ωθεί τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών κυττάρων και τελικά το σχηματισμό σωληνοειδών δομών, που μοιάζουν με τριχοειδή. Ο VEGF προκαλεί ένα τεράστιο καταρράκτη σημάτων στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Η σύνδεση του VEGF με τον υποδοχέα-2 οδηγεί μια κινάση της τυροσίνης σε έναν καταρράκτη σημάτων, που διεγείρει την παραγωγή παραγόντων που αυξάνουν την αγγειακή διαπερατότητα (eNOS, παραγωγή NO), πολλαπλασιασμό του bFGF, μετανάστευση ICAMs/VCAMs/MMPs, και τελικά διαφοροποίηση σε αγγεία. Μηχανικά, η έκφραση του VEGF αυξάνει σε μύες που συστέλλονται, γιατί αυξάνεται η αιμάτωση στις περιοχές αυτές τότε. Η αυξημένη αιματική ροή προκαλεί αύξηση της έκφρασης του mRNA που παράγει τους υποδοχείς 1 και 2 για τον VIGO. Η αύξηση της παραγωγής των υποδοχέων σημαίνει ότι οι μύες που συστέλλονται μπορούν να προκαλέσουν τον καταρράκτη των σημάτων που σχετίζονται με την αγγειογένεση. Ως τμήμα του καταρράκτη των σημάτων το μονοξείδιο του αζώτου (NO) είναι γνωστό ότι συνδράμει στην αγγειογενετική απάντηση, γιατί η αναστολή του NO μειώνει τις επιρροές των αγγειακών αυξητικών παραγόντων. Ωστόσο η αναστολή του ΝΟ κατά τη διάρκεια της άσκησης δεν αναστέλλει την αγγειογένεση, υποδεικνύοντας την ύπαρξη και άλλων παραγόντων στην αγγειογενετική απάντηση.
Angiopoietins
Οι αγγειοποιητές Ang1 και Ang2, απαιτούνται για το σχηματισμό ώριμων αγγείων, όπως δηλώνεται από διάφορες έρευνες. Οι Ang1 και Ang2 είναι πρωτείνες-αυξητικοί παράγοντες που δρουν αφότου συνδεθούν με τους υποδοχείς τους Tie1 και Tie2, ενώ αυτό είναι κάτι αμφισβητούμενο καθώς φαίνεται τα κυτταρικά σήματα να μεταφέρονται κυρίως με τον Tie2. Ωστόσο, κάποιες έρευνες δείχνουν ότι τα φυσιολογικά σήματα μεταφέρονται και μέσω των Tie1. Αυτοί οι υποδοχείς είναι κινάσες της τυροσίνης. Έτσι, μπορούν να ξεκινήσουν τον καταρράκτη σημάτων όταν συνδεθούν, ώστε να προκληθεί διμερισμός που ξεκινά τη φωσφορυλίωση σε κατάλληλες τυροσίνες.
MMP
Μια άλλη σημαντική συμβολή στην αγγειογένεση είναι οι πρωτεΐνες matrix metalloproteinase (MMP). Οι Πρωτεΐνες MMPs βοηθούν στην υποβάθμιση των πρωτεινών που κρατούν τα τοιχώματα των αγγείων στερεά. Αυτή η πρωτεόλυση επιτρέπει στα ενδοθηλιακά κύτταρα να διαφύγουν στο διάμεσο χώρο, όπως φαίνεται στη βλάστηση της αγγειογένεσης. Η αναστολή των πρωτεινών MMPs εμποδίζει το σχηματισμό νέων τριχοειδών (24). Αυτά τα ένζυμα είναι αυστηρά ρυθμισμένα κατά τη διάρκεια της διαδικασίας διαμόρφωσης των αγγείων, γιατί η καταστροφή του εξωκυττάριου χώρου θα μείωνε την ακεραιότητα της μικροκυκλοφορίας (11).
Dll4
Η Delta-like ligand 4 (DII4) είναι μια πρωτεΐνη που ανακαλύφθηκε πρόσφατα με μια σημαντική αρνητική επίδραση στη ρύθμιση της αγγειογένεση (25). Η Dll4 είναι μια διαμεμβρανική λιγκάση, για την εγκοπή της οικογένειας των υποδοχέων.
Χημικοί αναστολείς
Ο Αναστολέας της αγγειογένεσης μπορεί να είναι ενδογενής ή να προέρχονται από το εξωτερικό ως φάρμακο ή ως διατροφικό συστατικό.
Εφαρμογές
Αγγειογένεση όγκων
Τα καρκινικά κύτταρα είναι κύτταρα που έχουν χάσει την ικανότητά τους να διαιρούνται με ελεγχόμενο τρόπο. Ένας όγκος καρκινικών κυττάρων αποτελείται από ένα πληθυσμό ταχέως διαιρούμενων και αναπτυσσόμενων καρκινικών κυττάρων. Μεταλλάξεις γρήγορα εμφανίζονταιμέσα στον πληθυσμό. Αυτές οι μεταλλάξεις (παραλλαγές) επιτρέπουν στα καρκινικά κύτταρα (ή υπο-πληθυσμούς των καρκινικών κυττάρων μέσα σε έναν όγκο) την ανάπτυξη ανθεκτικότητας στα φάρμακα και τη θεραπεία διαφυγής. Οι όγκοι δεν μπορούν να αυξηθούν πέραν ενός ορισμένου μεγέθους, συνήθως 1-2 mm3 (26), λόγω έλλειψης οξυγόνου και άλλων απαραίτητων θρεπτικών συστατικών. Όγκοι επάγουν την ανάπτυξη αιμοφόρων αγγείων (αγγειογένεση), με την έκκριση των διαφόρων παραγόντων ανάπτυξης (π.χ. VEGF). Οι αυξητικοί παράγοντες, όπως η bFGF και VEGF μπορεί να προκαλέσουν τριχοειδή ανάπτυξη στον όγκο, την οποία ορισμένοι ερευνητές υποπτεύονται να οφείλεται σε θρεπτικά συστατικά, που επιτρέπουν την επέκταση του όγκου. Το 2007, ανακαλύφθηκε ότι τα καρκινικά κύτταρα σταματούν να παράγουν τα αντι-VEGF PKG ένζυμα. Σε φυσιολογικά κύτταρα (αλλά όχι στα καρκινικά), PKG προφανώς περιορίζει τη βήτα-κατενίνης, η οποία διεγείρει την αγγειογένεση (27). Άλλοι κλινικοί γιατροί πιστεύουν ότι η αγγειογένεση εξυπηρετεί την πορεία των αποβλήτων, αφαιρώντας τα βιολογικά προϊόντα τέλη που εκκρίνονται από τα ταχέως διαιρούμενα κύτταρα του καρκίνου. Σε κάθε περίπτωση, η αγγειογένεση είναι ένα αναγκαίο και απαιτούμενο βήμα για τη μετάβαση από μια μικρή αβλαβή συστάδα των κυττάρων, που συχνά λέγεται ότι είναι περίπου όπως το μέγεθος της μπάλας μετάλλου στο τέλος ενός στυλό διαρκείας, σε μεγάλο όγκο. Η αγγειογένεση απαιτείται επίσης και για την εξάπλωση ενός όγκου ή για τη μετάσταση. Μεμονωμένα καρκινικά κύτταρα μπορεί να ξεφύγει από μια καθιερωμένη όγκο, να εισέλθουν στο φλεβικό αίμα, και να μεταφέρονται σε μια απόμακρη περιοχή, όπου μπορούν να εμφυτευτούν και να αρχίσει η ανάπτυξη ενός δευτερογενούς όγκου. Τα σύγχρονα στοιχεία δείχνουν ότι τα αγγεία σε ένα δεδομένο στερεό όγκο μπορεί στην πραγματικότητα να είναι σαν μωσαϊκά αγγεία, που αποτελούνται από ενδοθηλιακά κύτταρα και από κύτταρα του όγκου. Αυτή η «μωσαϊκότητα» επιτρέπει ουσιαστικά την απόπτωση καρκινικών κυττάρων στο αγγειακό σύστημα και πιθανόν να συμβάλει στην εμφάνιση των κυκλοφορούντων καρκινικών κυττάρων στο περιφερικό αίμα των ασθενών με κακοήθειες (28). Η επακόλουθη αύξηση των εν λόγω μεταστάσεων θα απαιτήσει επίσης μια παροχή θρεπτικών ουσιών και οξυγόνου και μια οδό διάθεσης αποβλήτων. Ενδοθηλιακά κύτταρα έχουν θεωρηθεί από καιρό γενετικά πιο σταθερά από τα καρκινικά κύτταρα. Αυτή η γονιδιωματική σταθερότητα παρέχει το πλεονέκτημα της στοχοθέτησης των ενδοθηλιακών κυττάρων χρησιμοποιώντας αντιαγγειογενετικές θεραπείες, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία που στοχεύει σε καρκινικά κύτταρα, τα οποία χαρακτηρίζονται από ταχεία μετάλλαξη και μπορούν να αποκτήσουν <φαρμακευτική αντίσταση> στη θεραπεία. Για το λόγο αυτό, τα ενδοθηλιακά κύτταρα πιστεύεται ότι είναι ο ιδανικός στόχος για θεραπείες που στρέφονται εναντίον τους. Πρόσφατες μελέτες από τους Klagsbrun, et al. έχουν δείξει, ωστόσο, ότι τα ενδοθηλιακά κύτταρα που αναπτύσσονται σε όγκους φέρουν γενετικές ανωμαλίες. Έτσι, οι αρτηρίες του όγκου είναι θεωρητικά πιθανόν να αναπτύξουν επίκτητη ανθεκτικότητα στα φάρμακα. Πρόκειται για ένα νέο τομέα έρευνας αγγειογένεσης που προωθείται εντατικά. Δύο ανεξάρτητες μελέτες που δημοσιεύονται στο περιοδικό Nature (29, 30) το 2010 Δεκεμβρίου επιβεβαίωσαν την ικανότητα των όγκων να κάνουν τα δικά τους αιμοφόρα αγγεία. Όταν μια ομάδα διαπίστωσε ότι τα καρκινικά βλαστοκύτταρα θα μπορούσαν να κάνουν τα δικά τους αιμοφόρα αγγεία και το Avastin δεν θα μπορούσε να αναστείλει νωρίς διαφοροποίηση τους, η άλλη ομάδα έδειξε ότι η επιλεκτική στόχευση των ενδοθηλιακών κυττάρων που παράγονται από τα καρκινικά που προέρχονται από βλαστικά κύτταρα σε ξενομοσχεύματα ποντικιού είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση του όγκου (31). Οι μελέτες που έγιναν σε μοντέλο γλοιοβλαστώματος μπορεί να έχει επιπτώσεις και σε άλλους όγκους.
Δημιουργία όγκων στα αιμοφόρων αγγεία
Αιμοφόρα αγγεία των όγκων έχουν περιαγγειακή αποκόλληση, διαστολή των αρτηριών και ακανόνιστο σχήμα. Πιστεύεται αιμοφόρα αγγεία των όγκων δεν είναι λεία σαν φυσιολογικούς ιστούς και δεν ταξινομούνται επαρκώς για να δώσουν οξυγόνο σε όλους τους ιστούς (1). Τα πρόδρομα ενδοθηλιακά κύτταρα οργανώνονται από το μυελό των οστών, και στη συνέχεια ενσωματώνονται στο αυξανόμενο δίκτυο αιμοφόρων αγγείων (2). Στη συνέχεια, τα ενδοθηλιακά κύτταρα που διαφοροποιούνται και μεταναστεύουν σε περιαγγειακό χώρο, για να διαμορφώσουν τα καρκινικά κύτταρα.VEGF διαδραματίζουν κρίσιμο ρόλο στο σχηματισμό των αιμοφόρων αγγείων που μπορεί να οδηγήσουν σε ανάπτυξη του όγκου, ο οποίος επιτρέπει στην αρτηρία να επεκταθεί. Αυτή η διαδικασία λέγεται <βλαστάνουσα> αγγειογένεση (32, 33,34). Η έρευνα της αγγειογένεσης είναι ένα τομέα αιχμής, στην έρευνα για τον καρκίνο, και πρόσφατα στοιχεία δείχνουν επίσης ότι οι παραδοσιακές θεραπείες, όπως η θεραπεία ακτινοβολίας, μπορεί πράγματι να γίνονται εν μέρει με τη στόχευση της γενωμικά σταθερών ενδοθηλιακών κυτταρικών διαμερισμάτων, παρά τα ασταθή γενωμικά διαμερίσματα κυττάρων του όγκου. Η δημιουργία νέων αιμοφόρων αγγείων είναι μια σχετικά εύθραυστη διαδικασία, που υπόκειται σε ανατρεπτικές επεμβάσεις και διαφοροποιήσεις σε διάφορα επίπεδα. Εν ολίγοις, η θεραπεία είναι ο παράγοντας επιλογής, η οποία χρησιμοποιείται για να σκοτώσει ένα διαμέρισμα κυττάρων. Τα καρκινικά κύτταρα εξελίσσουν γρήγορα αντίσταση λόγω του ταχύ χρόνου γενεάς (ημέρες) και της γενετικής αστάθειας (παραλλαγή), ενώ τα ενδοθηλιακά κύτταρα είναι ένας καλός στόχος, λόγω του αργού χρόνου γενιάς (μήνες) και της γονιδιωματικής σταθερότητας (χαμηλή διακύμανση). Αυτό είναι ένα παράδειγμα της επιλογής σε δράση σε κυτταρικό επίπεδο, χρησιμοποιώντας μια πίεση επιλογής για να στοχευτεί και να γίνει διάκριση μεταξύ διαφορετικών πληθυσμών κυττάρων. Τα τελικά αποτελέσματα είναι η εξαφάνιση ενός είδους ή του πληθυσμού των κυττάρων (ενδοθηλιακά κύτταρα), ακολουθούμενο από την κατάρρευση του οικοσυστήματος (του όγκου), που οφείλονται είτε σε στέρηση θρεπτικών συστατικών ή σε αυτορύπανση από την καταστροφή των απαραίτητων οδών αποβλήτων. Η αγγειογένεση με βάση τη θεραπεία όγκων βασίζεται σε φυσικούς και συνθετικούς αναστολείς της αγγειογένεσης, όπως τα angiostatin, endostatin και tumstatin. Αυτά είναι πρωτεΐνες που προέρχονται κατά κύριο λόγο ως ειδικά τεμάχια από προϋπάρχουσες δομικές πρωτεϊνες όπως το κολλαγόνο ή του πλασμινογόνου. Πρόσφατα, η πρώτη αποδεδειγμένη FDA θεραπεία που στοχεύει στην καρκινική αγγειογένεση ήρθε στην αγορά των ΗΠΑ. Αυτή είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι μιάς ισομορφής του VEGF. Η εμπορική ονομασία του είναι αντίσωμα Avastin, και η θεραπεία έχει εγκριθεί για χρήση σε καρκίνο του παχέος εντέρου σε συνδυασμό με την καθιερωμένη χημειοθεραπεία.
Αγγειογένεση σε καρδιοαγγειακές ασθένειες
Η αγγειογένεση αποτελεί ένα εξαιρετικό μέσο για τη θεραπεία των καρδιαγγειακών ασθενειών. Είναι πιθανό, ότι η φυσιολογική διαδικασία με την οποία το σώμα μας απαντά στη μείωση της αιμάτωσης σε ζωτικά όργανα να, δηλαδή με την παραγωγή αξιόπιστων αγγείων, οδηγεί στην αντιμετώπιση της ισχαιμίας. Έχει γίνει ένας μεγάλος αριθμός προκλινικών μελετών σχετικές με πρωτείνο-, γονίδιο- και κυτταρο- θεραπειών, σε πειραματόζωα για την καρδιακή ισχαιμία και για περιφερειακές αρτηριακές διαταραχές. Οι αξιόπιστες επιτυχίες σε αυτά τα πειραματόζωα δίνουν ελπίδες για την επίτευξη αυτής της θεραπευτικής μεθόδου και σε εκατομμύρια ασθενών που πάσχουν από καρδιοαγγειακές νόσους στο δυτικό κόσμο. Μια δεκαετία κλινικών δοκιμών για πρωτεινο- και γονίδιο- θεραπείες, προσομοιασμένες σε όργανα που αιματώνονται ανεπαρκώς έφεραν τη μία αποτυχία μετά την άλλη. Ωστόσο, όλες αυτές οι κλινικές προσπάθειες, που πρόσφεραν πολλές ελπίδες για τη μεταφορά της θεραπευτικής μεθόδου από τα πειραματόζωα στον άνθρωπο, είναι στη μόδα και γίνονται δοκιμές να ενσωματωθούν σε κλινικά πειράματα. Η FDA από το 2007, επιμένει πως το κύριο καταληκτικό σημείο για την έγκριση ενός αγγειογενετικού παράγοντα πρέπει να είναι μια βελτίωση στις επιδόσεις άσκησης των ασθενών. Αν κάποιος σχoλιάζει λεπτομερώς τις διάφορες δημοσιεύσεις σχετικά με τις κλινικές δοκιμές της αγγειογένεσης, μπορεί να συνειδητοποιήσει ότι οι περισσότερες από αυτές τις δοκιμές είχαν επιτυχία στην επίτευξη των διαφόρων δευτερευόντων ή υποστηρικτικών συμπερασμάτων, αλλά απέτυχε προσπαθώντας να δημοσιεύσει μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στην απόδοση της άσκησης, συνήθως όταν γίνεται σε μία δοκιμασία κόπωσης (35). Ίσως ο σημαντικότερος λόγος για την αποτυχία αυτών των δοκιμών να επιτύχουν υψηλά αποτελέσματα είναι η επιρροή από placebo αποτελέσματα στις μελέτες που διεξήχθηκαν σε δοκιμασία κόπωσης. Έτσι, αν και η πλειοψηφία των θεραπευμένων ασθενών σε αυτές τις δοκιμές βιώσανε ανακούφιση από τέτοια κλινικά συμπτώματα όπως πόνο στο στήθος (στηθάγχη), υπήρχαν αρκετοί που ανταποκρίθηκαν στις placebo ομάδες ώστε να καταστήσουν τη δοκιμασία ασαφή. Εκτός από το φαινόμενο placebo, πιο πρόσφατες μελέτες σε ζώα έχουν επίσης επισημάνει διάφορους παράγοντες που μπορεί να αναστέλλουν την ανταπόκριση στην αγγειογένεση, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων φαρμάκων, του καπνίσματος και της υπερχοληστερολαιμίας. Αν και φαίνεται να υπάρχουν σχετικά ασφαλείς θεραπείες, δεν υπάρχει ακόμα αγγειογενετική θεραπεία που να έχει αναπτυχθεί μέσα από κλινικές δοκιμές που απαιτούν φαρμακευτική απόδειξη. Με την αξιοποίηση της μεγάλου όγκου πληροφοριών για το τι έγινε και τι όχι σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές, αποτελέσματα από πιο πρόσφατες μελέτες με επανασχεδιασμένο κλινικά πρωτόκολλα έδωσαν νέα ελπίδα ότι η θεραπεία με την αγγειογένεσης θα είναι μια θεραπευτική επιλογή για τους πάσχοντες από καρδιαγγειακή νόσος που προκαλείται από απόφραξη ή / και στένωση αγγείων. Πρώιμες κλινικές μελέτες με βάση θεραπευτικές μεθόδους με τη χρήση πρωτεϊνών που επικεντρώνονται στην ενδοφλέβια ή ενδοστεφανιαία χορήγηση ενός συγκεκριμένου αυξητικού παράγοντα για την τόνωση της αγγειογένεσης στις τραυματισμένους ιστούς ή όργανα. Οι περισσότερες από αυτές τις μελέτες δεν πέτυχαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις σε κλινικά τους αποτελέσματα. Αυτό οδήγησε τελικά στην εγκατάλειψη αυτής της προσέγγισης και στη διαδεδομένη πεποίθηση στον τομέα της πρωτεϊνικής θεραπείας ειδικά με ένα συγκεκριμένο παράγοντα, δεν είναι βιώσιμη επιλογή για τη θεραπεία της ισχαιμικής καρδιαγγειακής νόσου. Ωστόσο, η αποτυχία της γονιδιακής θεραπείας ή κυτταρικής θεραπεία να παραδώσει ακόμα μια κατάλληλη θεραπευτική αγωγή για τις ασθένειες που οφείλονται στην κακή ροή του αίματος, έχει οδηγήσει σε αναζωπύρωση του ενδιαφέροντος για επιστροφή στην πρωτεϊνική θεραπεία για την τόνωση της αγγειογένεσης. Οι παραλείψεις αυτές πρότειναν ότι, είτε είναι λάθος ο μοριακός στόχος για την πρόκληση νεοαγγείογένεσης, που μπορούν μόνο να χρησιμοποιηθούν αποτελεσματικά εάν είναι σχηματισμένα και κατανεμημένα σωστά ή η παρουσία τους σε όλο το κυτταρικό μικροπεριβάλλον μπορεί να διαδραματίσει ζωτικό ρόλο στη χρησιμότητά τους. Μπορεί να είναι απαραίτητο να παρουσιάσει αυτές τις πρωτεΐνες κατά έναν τρόπο που να μιμείται την φυσικά γεγονότα σηματοδότησης, συμπεριλαμβανομένης της συγκέντρωσης τοπικών και χρονικών χαρακτηριστικών και την ταυτόχρονη ή διαδοχική παρουσίαση τους με άλλους κατάλληλους παράγοντες (36). Διδάγματα από προηγούμενες μελέτες με βάση πρωτεϊνικές μελέτες, τα οποία ανέφεραν ότι η ενδοφλέβια ή ενδοστεφανιαία χορήγηση της πρωτεΐνης δεν ήταν επαρκής, έχουν οδηγήσει σε ολοκληρωμένες και τωρινές κλινικές δοκιμές στις οποίες η αγγειογενετικής πρωτεΐνη εγχέεται άμεσα στην προσβεβλημένη από ισχαιμία καρδιά. Η εν λόγω τοπική χορήγηση του ισχυρού αγγειογενετικού αυξητικού παράγοντα, η ανθρώπιος FGF-1, έδωσε πρόσφατα ελπιδοφόρα αποτελέσματα σε κλινικές δοκιμές σε καρδιοπαθείς χωρίς δυνατότητα επιλογής (16, 17). Η αγγειογένεση έχει τεκμηριωθεί από αγγειογραφήματα και λειτουργικές δοκιμασίες άσκησης που πραγματοποιήθηκαν σε ένα υποσύνολο των ασθενών. Η ελκυστικότητα της θεραπείας με πρωτεΐνες είναι ότι οι μεγάλες ποσότητες του θεραπευτικού παράγοντα μπορούν να εγχέονται μέσα στην ισχαιμική περιοχή, για να ξεκινήσει φαρμακολογικά η διαδικασία της αύξησης της αγγειακής ροής και του σχηματισμού τριχοειδών (10). Επιπλέον, από φαρμακοκινητικά δεδομένα που συλλέχθηκαν από πρόσφατες μελέτες με FGF-1 σε ανθρώπινη καρδιά, φαίνεται ότι ο FGF-1, μόλις εξέλθει από την καρδιά, θα απομακρυνθεί σε λιγότερο από τρεις ώρες από την κυκλοφορία. Αυτό θα αποτρέψει πιθανώς τον FGF-1 από το να διεγείρει ανεπιθύμητη αγγειογένεση σε άλλους ιστούς του σώματος, όπου θα μπορούσε ενδεχομένως να προκαλέσει βλάβες, στον αμφιβληστροειδή και στα νεφρά. Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες επενέργειες σε καμία ολοκληρωμένη δοκιμ΄ξ ή σε κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη, στις οποίες ο FGF-1 χρησιμοποιείται ως θεραπευτικό μέσο για την τόνωση της αγγειογένεσης (10, 37). Μια άλλη προσέγγιση για την διέγερση της αγγειογένεσης στην καρδιά χρησιμοποιεί FGF γονίδιο (αντί της πρωτεΐνης) που χορήγησε σε διάφορους φορείς (π.χ. Ad5FGF-4, Generx) κατά τη διάρκεια ενδοστεφανιαίας έγχυσης. Αρκετές κλινικές δοκιμές με αγγειογενετικές γονιδιακές θεραπείες έχουν ολοκληρωθεί με ελπιδοφόρα και ασφαλή αποτελέσματα (π.χ. AGENT δοκιμές). Οι δοκιμές αυτές ελέγχεται με ενδοστεφανιαία χορήγηση του Ad5FGF-4 σε πάνω από 450 ασθενείς και απέδειξε την ασφάλεια του προϊόντος και της διαδικασίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι η αντοχή στην άσκηση χρησιμοποιείται ως το κύριο τελικό σημείο, το προϊόν δεν επιτυγχάνει στατιστικά σημαντική επίδραση κυρίως λόγω της υψηλής επίδρασης placebo στις ομάδες ελέγχου. Αντίθετα, όταν τα περισσότερα αντικειμενικά αποτελέσματα SPECT (μετρώντας το βαθμό αναστρεψιμότητας της ισχαιμίας του μυοκαρδίου) είχε χρησιμοποιηθεί στην AGENT-2 κλινική μελέτη, με ενδοστεφανιαία χορήγηση του Ad5FGF4 με αποτέλεσμα μια στατιστικά σημαντική θεραπευτική δράση. Επί του παρόντος, οι σε εξέλιξη πιλοτικές (Φάση 3) κλινικές μελέτες χρησιμοποιούν την αιμάτωση του μυοκαρδίου (όπως μετράται από SPECT) ως το κύριο στόχο.
Άσκηση
Η αγγειογένεση συνδέεται γενικά με την αερόβια άσκηση και την άσκηση αντοχής. Ενώ η αρτηριογένεση παράγει αλλαγές στο αγγειακό δίκτυο που επιτρέπουν τη μεγάλη αύξηση του ποσού της συνολικής αιμάτωσης στο δίκτυο, η αγγειογένεση προκαλεί αλλαγές που επιτρέπουν μεγαλύτερη παράδοση θρεπτικών συστατικών επί μακρό χρονικό διάστημα. Τριχοειδή αγγεία έχουν σχεδιαστεί για να παρέχουν τη μέγιστη θρεπτική απόδοση, έτσι μια αύξηση του αριθμού των τριχοειδών αγγείων επιτρέπει στο δίκτυο να παρέχει περισσότερες θρεπτικές ουσίες στο ίδιο χρονικό διάστημα. Ένας μεγαλύτερος αριθμός τριχοειδών αγγείων επιτρέπει επίσης την μεγαλύτερη ανταλλαγή οξυγόνου στο δίκτυο. Αυτό είναι ζωτικής σημασίας για την προπόνηση αντοχής, διότι επιτρέπει στο άτομο να συνεχίσει να ασκείται για μεγάλο χρονικό διάστημα. Δεν υπάρχουν πειραματικές ενδείξεις που να προτείνουν ότι αυξημένη τριχοειδική πυκνότητα απαιτείται στην άσκηση αντοχής για να αύξηση τη μέγιστη παροχή οξυγόνου (11).
Εκφύλιση ωχράς κηλίδας
Υπερέκφραση του VEGF προκαλεί αυξημένη διαπερατότητα των αιμοφόρων αγγείων εκτός από την τόνωση της αγγειογένεσης. Σε υγρή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας, ο VEGF προκαλεί πολλαπλασιασμό των τριχοειδών αγγείων μέσα στον αμφιβληστροειδή. Δεδομένου ότι η αύξηση της αγγειογένεσης προκαλεί οίδημα, το αίμα και άλλα υγρά του αμφιβληστροειδούς διαρρέουν στον αμφιβληστροειδή, προκαλώντας απώλεια της όρασης. Μια νέα θεραπεία της ασθένειας αυτής είναι η χρήση ενός VEGF αναστολέα siRNA για να σταματήσει τον κύριο καταρράκτη σηματοδότησης για την αγγειογένεση.
Βιβλιογραφία

1. John S. Penn (11 March 2008). Retinal and Choroidal Angiogenesis. Springer. pp. 119–. ISBN 9781402067792. http://books.google.com/?id=Y-26TIIROYwC&pg=PA119. Retrieved 26 June 2010.
2. "Endoderm -- Developmental Biology -- NCBI Bookshelf". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=dbio&part=A3745. Retrieved 2010-04-07.
3. Greenblatt M, Shubik,P, "Tumor Angiogenesis: Trans filter diffusion studies by the transparent chamber technique", J. Natl Cancer Inst. 41: 111-124, 1968
4. Burri, PH; Hlushchuk, R; Djonov, V (2004). "Intussusceptive angiogenesis: its emergence, its characteristics, and its significance". Dev Dyn. 231 (3): 474–88. doi:10.1002/dvdy.20184. PMID 15376313.
5. Folkman J, Klagsbrun M (January 1987). "Angiogenic factors". Science 235 (4787): 442–7. doi:10.1126/science.2432664. PMID 2432664. http://www.sciencemag.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=2432664. Retrieved 2009-06-18.
6. Folkman J (September 1996). "Fighting cancer by attacking its blood supply". Scientific American 275 (3): 150–4. doi:10.1038/scientificamerican0996-150. PMID 8701285.
7. ^{a b}Stegmann TJ, Hoppert T, Schneider A, et al. (September 2000). "Induction of myocardial neoangiogenesis by human growth factors. A new therapeutic approach in coronary heart disease" (in German). Herz 25 (6): 589–99. doi:10.1007/PL00001972. PMID 11076317.
8. Folkman J (February 24, 1998). "Angiogenic therapy of the human heart". Circulation 97 (7): 628–9. doi:10.1161/01.CIR.97.7.628. PMID 9495294. http://circ.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9495294. Retrieved 2009-06-18.
9. ^{a b c} Stegmann TJ (December 1998). "FGF-1: a human growth factor in the induction of neoangiogenesis". Expert Opinion on Investigational Drugs 7 (12): 2011–5. doi:10.1517/13543784.7.12.2011. PMID 15991943.
10. ^{a b c d}Wagoner, L.E., Merrill, W., Jacobs, J., Conway, G., Boehmer, J., Thomas, K., Stegmann, T.J.: Angiogenesis Protein Therapy With Human Fibroblast Growth Factor (FGF-1): Results Of A Phase I Open Label, Dose Escalation Study In Subjects With CAD Not Eligible For PCI Or CABG. Circulation 116: 443, 2007
11. ^{a b c d e}Prior BM, Yang HT, Terjung RL (September 2004). "What makes vessels grow with exercise training?". Journal of Applied Physiology 97 (3): 1119–28. doi:10.1152/japplphysiol.00035.2004. PMID 15333630.
12. Perhaps an inhibitor of angiogenesis: Sheppard D (October 2002). "Endothelial integrins and angiogenesis: not so simple anymore". The Journal of Clinical Investigation 110 (7): 913–4. doi:10.1172/JCI16713. PMC 151161. PMID 12370267. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=151161.
13. Ornitz DM, Itoh N (2001). "Fibroblast growth factors". Genome Biology 2 (3): REVIEWS3005. doi:10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005. PMC 138918. PMID 11276432. http://genomebiology.com/1465-6906/2/REVIEWS3005. Retrieved 2009-06-18.[dead link]
14. Blaber M, DiSalvo J, Thomas KA (February 1996). "X-ray crystal structure of human acidic fibroblast growth factor". Biochemistry 35 (7): 2086–94. doi:10.1021/bi9521755. PMID 8652550.
15. Khurana R, Simons M (April 2003). "Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease". Trends in Cardiovascular Medicine 13 (3): 116–22. doi:10.1016/S1050-1738(02)00259-1. PMID 12691676.
16. ^{a b}Stegmann, T.J., Hoppert, T., Schneider, A., Popp, M., Strupp, G., Ibing, R.O., Hertel, A.: Therapeutic angiogenesis: intramyocardial growth factor delivery of FGF-1 as sole therapy in patients with chronic coronary artery disease. CVR. 2000; 1: 259-267
17. ^{a b}Wagoner, L.E., Snavely, D.D., Conway, G.A., Hauntz, E.A., Merrill, W.H.: Intramyocardial injection of fibroblast growth factor-1 for treatment of refractory angina pectoris: the initial US experience. Circulation. 2004; 110: 395.
18. Goto F, Goto K, Weindel K, Folkman J (November 1993). "Synergistic effects of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on the proliferation and cord formation of bovine capillary endothelial cells within collagen gels". Laboratory Investigation 69 (5): 508–17. PMID 8246443.
19. Ding YH, Luan XD, Li J, et al. (December 2004). "Exercise-induced overexpression of angiogenic factors and reduction of ischemia/reperfusion injury in stroke". Current Neurovascular Research 1 (5): 411–20. doi:10.2174/1567202043361875. PMID 16181089. http://www.bentham-direct.org/pages/content.php?CNR/2004/00000001/00000005/003AG.SGM. Retrieved 2009-06-18.[dead link]
20. Gavin TP, Robinson CB, Yeager RC, England JA, Nifong LW, Hickner RC (January 2004). "Angiogenic growth factor response to acute systemic exercise in human skeletal muscle". Journal of Applied Physiology 96 (1): 19–24. doi:10.1152/japplphysiol.00748.2003. PMID 12949011.
21. Kraus RM, Stallings HW, Yeager RC, Gavin TP (April 2004). "Circulating plasma VEGF response to exercise in sedentary and endurance-trained men". Journal of Applied Physiology 96 (4): 1445–50. doi:10.1152/japplphysiol.01031.2003. PMID 14660505.
22. Lloyd PG, Prior BM, Yang HT, Terjung RL (May 2003). "Angiogenic growth factor expression in rat skeletal muscle in response to exercise training". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology 284 (5): H1668–78. doi:10.1152/ajpheart.00743.2002 (inactive 2009-06-18). PMID 12543634.
23. Thurston G (October 2003). "Role of Angiopoietins and Tie receptor tyrosine kinases in angiogenesis and lymphangiogenesis". Cell and Tissue Research 314 (1): 61–8. doi:10.1007/s00441-003-0749-6. PMID 12915980.
24. Haas TL, Milkiewicz M, Davis SJ, et al. (October 1, 2000). "Matrix metalloproteinase activity is required for activity-induced angiogenesis in rat skeletal muscle". American Journal of Physiology. Heart and Circulatory Physiology 279 (4): H1540–7. PMID 11009439. http://ajpheart.physiology.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11009439. Retrieved 2009-06-18.
25. Lobov IB, Renard RA, Papadopoulos N, et al. (February 2007). "Delta-like ligand 4 (Dll4) is induced by VEGF as a negative regulator of angiogenic sprouting". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (9): 3219–24. doi:10.1073/pnas.0611206104. PMC 1805530. PMID 17296940. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=1805530.
26. McDougall, S.R, Anderson, A.R.A., Chaplain, M.A.J. Mathematical modelling of dynamic adaptive tumour-induced angiogenesis: Clinical implications and therapeutic targeting strategies. Journal of Theoretical Biology 241. 2006. (Cites Folkman, 1971)
27. Enzyme eliminated by cancer cells holds promise for cancer treatment
28. W. Jeffrey Allard, Jeri Matera, M. Craig Miller, et al. (October 2004). "Tumor Cells Circulate in the Peripheral Blood of All Major Carcinomas but not in Healthy Subjects or Patients With Nonmalignant Diseases". Clin. Cancer Research 10 (20): 6897–6904. doi:10.1158/1078-0432.CCR-04-0378. PMID 15501967.
29. R. Wang, K. Chadalavada, J. Wishire, et al. (November 2010). "Glioblastoma stem-like cells give rise to tumour endothelium". Nature epub (7325): 829–33. doi:10.1038/nature09624. PMID 21102433.
30. L. Ricci-Vitiani, R. Pallini, M. Biffoni, et al. (November 2010). "Tumour vascularization via endothelial differentiation of glioblastoma stem-like cells". Nature epub (7325): 824–8. doi:10.1038/nature09557. PMID 21102434.
31. Daring Tumors: Tumor Cells Make Their Own Blood Vessels http://www.sciguru.com/newsitem/5082/Daring-Tumors-Tumor-Cells-Make-Their-Own-Blood-Vessels/
32. Brown JM, Giaccia AJ (April 1, 1998). "The unique physiology of solid tumors: opportunities (and problems) for cancer therapy". Cancer Research 58 (7): 1408–16. PMID 9537241. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=9537241. Retrieved 2009-06-18.
33. Bergers G, Benjamin LE (June 2003). "Tumorigenesis and the angiogenic switch". Nature Reviews. Cancer 3 (6): 401–10. doi:10.1038/nrc1093. PMID 12778130.
34. Rafii S, Heissig B, Hattori K (May 2002). "Efficient mobilization and recruitment of marrow-derived endothelial and hematopoietic stem cells by adenoviral vectors expressing angiogenic factors". Gene Therapy 9 (10): 631–41. doi:10.1038/sj.gt.3301723. PMID 12032709.
35. Simons M, Bonow RO, Chronos NA, et al. (September 12, 2000). "Clinical trials in coronary angiogenesis: issues, problems, consensus: An expert panel summary". Circulation 102 (11): E73–86. doi:10.1161/01.CIR.102.11.e73. PMID 10982554. http://circ.ahajournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10982554. Retrieved 2009-06-18.
36. Cao L, Mooney DJ (November 2007). "Spatiotemporal control over growth factor signaling for therapeutic neovascularization". Advanced Drug Delivery Reviews 59 (13): 1340–50. doi:10.1016/j.addr.2007.08.012. PMC 2581871. PMID 17868951. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2581871.
37. Stegmann TJ (2005). New vessels for the heart : angiogenesis as new treatment for coronary heart (1st ed.). Henderson, NV: CardioVascular Biotherapies Inc. ISBN 978-0-9765583-0-9.

Translated from http://en.wikipedia.org/wiki/Angiogenesis

Διεγέρτης	Μηχανισμός
FGF	Προάγει τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων, των λείων μυϊκών κυττάρων και των ινοβλαστών
VEGF	Επηρεάζει την διαπερατότητα
VEGFR και NRP-1	Προάγει την ολοκλήρωση σημάτων επιβίωσης
Ang1 και Ang2	Σταθεροποιούν τα αγγεία
PDGF (BBομοδιμερείς) και PDGFR	Στρατολογεί λεία μυϊκά κύτταρα
TGF-β, endoglin και TGF-β υποδοχείς	↑ την παραγωγή της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας
MCP-1
Ιντεγκρίνες ανβ5 και α5β1 (12)	Δεσμεύονται σε μητρικά μακρομόρια και πρωτεάσες
VE-cadherin και CD31	Ενδοθηλιακά κομβικά μόρια
Ephrin	Καθορίζουν τον σχηματισμό αρτηριών και φλεβών
Plasminogen activators	Μετασχηματίζουν την εξωκυττάρια θεμέλια ουσία, εκκρίνουν και ενεργοποιούν αυξητικούς παράγοντες
Plasminogen activator inhibitor-1	Σταθεροποιεί γειτονικά αγγεία
eNOS και COX-2
AC133	Ρυθμίζει την διαφοροποίηση των αγγειοβλαστών
Id1/Id3	Ρυθμίζει την ενδοθηλιακή διαφοροποίηση