Γκαμπαπεντίνη

χημική ένωση

Η γκαμπαπεντίνη, που πωλείται με την επωνυμία Neurontin μεταξύ άλλων, είναι αντισπασμωδικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία εστιακών επιληπτικών κρίσεων, νευροπαθητικού πόνου, εξάψεων και του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών.[5][6] Συνιστάται ως ένα από τα φάρμακα πρώτης γραμμής για τη θεραπεία του νευροπαθητικού πόνου που προκαλείται από διαβητική νευροπάθεια, μεθερπητική νευραλγία και κεντρικό νευροπαθητικό πόνο.[7] Περίπου το 15% αυτών που λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη για διαβητική νευροπάθεια ή μεθερπητική νευραλγία έχουν μετρήσιμο όφελος.[8] Η γκαμπαπεντίνη λαμβάνεται από το στόμα.

Γκαμπαπεντίνη
Gabapentin2DACS.svg
Gabapentin3Dan.gif
Ονομασία IUPAC
1-(Aminomethyl)cyclohexaneacetic acid
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςNeurontin, άλλες[2]
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa694007
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: B1 [1]
  • US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος) [1]
Πιθανότητα
εξάρτησης
Χαμηλή
Πιθανότητα
εθισμού
Χαμηλη
Οδοί
χορήγησης
Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα27–60% (αντιστρόφως ανάλογη από τη δόση, ένα λιπαρό γεύμα αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα)[3][4]
Πρωτεϊνική σύνδεσηΛιγότερο από 3%[3][4]
ΜεταβολισμόςΔεν υφίσταται σημαντικό μεταβολισμό[3][4]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής5 με 7 ώρες[3][4]
ΑπέκκρισηΝεφρική[3][4]
Κωδικοί
Αριθμός CAS60142-96-3 YesY
Κωδικός ATCN03AX12
PubChemCID 3446
IUPHAR/BPS5483
DrugBankDB00996 YesY
ChemSpider3328 YesY
UNII6CW7F3G59X YesY
KEGGD00332 YesY
ChEBICHEBI:42797 YesY
ChEMBLCHEMBL940 YesY
ΣυνώνυμαCI-945; GOE-3450; DM-1796 (Gralise)
PDB IDGBN (PDBe, RCSB PDB)
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC9H17NO2
Μοριακή μάζα171,24 g·mol−1
  (verify)

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία και ζάλη.[2] Σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονίας, επιθετική συμπεριφορά και αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Δεν είναι σαφές εάν είναι ασφαλής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή του θηλασμού.[9] Συνιστώνται χαμηλότερες δόσεις σε άτομα με νεφρική νόσο που σχετίζονται με χαμηλή νεφρική λειτουργία. Η γκαμπαπεντίνη είναι ένα γκαμπαπεντινοειδές. Έχει μοριακή δομή παρόμοια με αυτήν του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA) και δρα ως αποκλειστής διαύλων ασβεστίου.[10][11][12]

Η γκαμπαπεντίνη εγκρίθηκε για πρώτη φορά το 1993.[13][14] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες από το 2004.[5] Το 2017, ήταν το ενδέκατο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 46 εκατομμύρια συνταγές.[15][16] Κατά τη δεκαετία του 1990, η Parke-Davis, θυγατρική της Pfizer, άρχισε να χρησιμοποιεί μια σειρά παράνομων τεχνικών για να ενθαρρύνει τους γιατρούς στις Ηνωμένες Πολιτείες να χρησιμοποιούν γκαμπαπεντίνη για μη εγκεκριμένες χρήσεις.[17] Έχουν πληρώσει εκατομμύρια δολάρια για να διευθετήσουν αγωγές σχετικά με αυτές τις δραστηριότητες.[18]

Ιατρικές χρήσειςΕπεξεργασία

Η γκαμπαπεντίνη έχει εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων και νευροπαθητικού πόνου.[19][20][21] Χορηγείται κυρίως από το στόμα, με μια μελέτη να δείχνει ότι "η πρωκτική χορήγηση δεν είναι ικανοποιητική".[22] Συνήθως συνταγογραφείται για πολλές εκτός ετικέτας χρήσεις, όπως η θεραπεία των διαταραχών άγχους,[23][24] της αϋπνίας και της διπολικής διαταραχής. Περίπου το 90% της χρήσης προορίζεται για συνθήκες εκτός ετικέτας. Υπάρχουν, ωστόσο, ανησυχίες σχετικά με την ποιότητα των δοκιμών που διεξήχθησαν και των αποδεικτικών στοιχείων για ορισμένες τέτοιες χρήσεις, ειδικά στην περίπτωση της χρήσης του ως σταθεροποιητή διάθεσης στη διπολική διαταραχή.[25]

Επιληπτικές κρίσειςΕπεξεργασία

Η γκαμπαπεντίνη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία εστιακών επιληπτικών κρίσεων[26] και μικτών κρίσεων. Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση της στη γενικευμένη επιληψία.[27]

Νευροπαθητικός πόνοςΕπεξεργασία

Μια ανασκόπηση του 2018 διαπίστωσε ότι η γκαμπαπεντίνη δεν είχε κανένα όφελος στην ισχιαλγία ή τον πόνο στη μέση.[28] Μπορεί να είναι αποτελεσματική στη μείωση του πόνου και της σπαστικότητας στη σκλήρυνση κατά πλάκας.[29]

Μια ευρωπαϊκή κλινική κατευθυντήρια γραμμή του 2010 συνέστησε τη γκαμπαπεντίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής για διαβητική νευροπάθεια, μεθερπητική νευραλγία ή κεντρικής αιτιολογίας πόνο. Βρήκε καλά στοιχεία ότι ένας συνδυασμός γκαμπαπεντίνης με μορφίνη, οξυκωδόνη ή νορτριπτυλίνη λειτούργησε καλύτερα από οποιοδήποτε από τα δύο φάρμακα μόνο. Ο συνδυασμός γκαμπαπεντίνης και βενλαφαξίνης μπορεί να είναι καλύτερος από τη γκαμπαπεντίνη μόνο.[7]

Μια ανασκόπηση του Cochrane του 2017 βρήκε στοιχεία μέτριας ποιότητας που δείχνουν μείωση του πόνου κατά 50% σε περίπου 15% των ατόμων με μεθερπητική νευραλγία και διαβητική νευροπάθεια.[8] Τα στοιχεία υποδεικνύουν μικρό όφελος και σημαντικό κίνδυνο σε άτομα με χρόνια οσφυαλγία.[30] Δεν είναι γνωστό εάν η γκαμπαπεντίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία άλλων παθήσεων του πόνου και δεν βρέθηκε διαφορά μεταξύ διαφόρων σκευασμάτων ή δόσεων γκαμπαπεντίνης.

Μια ανασκόπηση του 2010 διαπίστωσε ότι μπορεί να είναι χρήσιμη στον νευροπαθητικό πόνο λόγω καρκίνου.[31] Δεν είναι αποτελεσματική στην αισθητηριακή νευροπάθεια που σχετίζεται με τον ιό HIV[32] και δεν φαίνεται να παρέχει όφελος για σύνδρομο σύνθετου τοπικού πόνου.[33]

Μια ανασκόπηση του 2009 διαπίστωσε ότι η γκαμπαπεντίνη μπορεί να μειώσει τη χρήση οπιοειδών μετά από χειρουργική επέμβαση, αλλά δεν βοηθά στον χρόνιο πόνο μετά τη χειρουργική επέμβαση.[34] Μια κριτική του 2016 διαπίστωσε ότι δεν βοηθά στον πόνο μετά από αντικατάσταση γονάτου.[35]

Φαίνεται να είναι εξίσου αποτελεσματική με την πρεγκαμπαλίνη για τον νευροπαθητικό πόνο και αρχικά κοστίζει λιγότερο.[36] Και οι δύο χρήσεις δεν είναι κατοχυρωμένες με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας και το κόστος τους είναι συγκρίσιμο από το 2020. Δόσεις μεταξύ 900 και 3.600 mg ανά ημέρα φαίνεται να οδηγούν σε παρόμοια ανακούφιση από τον πόνο.[37]

ΗμικρανίαΕπεξεργασία

Οι κατευθυντήριες γραμμές της Αμερικανικής Εταιρείας Πονοκέφαλου (AHS) και της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (ΑΑΝ) ταξινομούν τη γκαμπαπεντίνη ως φάρμακο με "ανεπαρκή δεδομένα για την υποστήριξη ή την άρνηση της χρήσης για προφύλαξη από ημικρανία".[38] Μια ανασκόπηση του Cochrane του 2013 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η γκαμπαπεντίνη δεν ήταν χρήσιμη για την πρόληψη της επεισοδιακής ημικρανίας σε ενήλικες.[39]

Εξάρτηση από τα ναρκωτικάΕπεξεργασία

Η γκαμπαπεντίνη μπορεί να μειώσει τα συμπτώματα απόσυρσης αλκοόλ (αλλά δεν αποτρέπει τις σχετικές κρίσεις), την εξάρτηση από το αλκοόλ και την επιθυμία για αλκοόλ.[40][41] Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις για το ρόλο της στη θεραπεία της διαταραχής χρήσης αλκοόλ. η οδηγία VA / DoD του 2015 σχετικά με τις διαταραχές χρήσης ουσιών παραθέτει τη γκαμπαπεντίνη ως «αδύναμη για» και συνιστάται ως φάρμακο δεύτερης γραμμής.[42] Η χρήση για διακοπή του καπνίσματος είχε μικτά αποτελέσματα.[43][44] Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση του στην εξάρτηση από την κάνναβη.[45]

ΆλλαΕπεξεργασία

Η γκαμπαντενίνη είναι αποτελεσματική στη θεραπεία εξάψεων.[46][47][48]

Είναι μια καθιερωμένη θεραπεία του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών.[49] Η γκαμπαπεντίνη μπορεί να βοηθήσει στα προβλήματα ύπνου σε άτομα με σύνδρομο ανήσυχων ποδιών και εστιακές επιληπτικές κρίσεις λόγω της αύξησης του ύπνου σε αργά κύματα και της αύξησης της αποτελεσματικότητας του ύπνου.[50][51][52]

Άλλες ψυχιατρικές καταστάσεις, όπως η περιθωριακή διαταραχή της προσωπικότητας, έχουν επίσης αντιμετωπιστεί εκτός ετικέτας με γκαμπαπεντίνη.[21] Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση του σε ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή και κατάθλιψη ανθεκτική στη θεραπεία.[41]

Η γκαμπαπεντίνη είναι αποτελεσματική στην ανακούφιση του κνησμού σε νεφρική ανεπάρκεια ( ουραιμικός κνησμός )[53] και τον κνησμό άλλων αιτιών.[54] Η γκαμπαπεντίνη μπορεί να είναι μια επιλογή σε βασικό ή ορθοστατικό τρόμο.[55][56][57] Τα στοιχεία δεν υποστηρίζουν τη χρήση της γκαμπαπεντίνης σε εμβοές.[58]

ΠαρενέργειεςΕπεξεργασία

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της γκαμπαπεντίνης περιλαμβάνουν ζάλη, κόπωση, υπνηλία, αταξία, περιφερικό οίδημα (πρήξιμο άκρων), νυσταγμό και τρόμο.[14] Η γκαμπαπεντίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει σεξουαλική δυσλειτουργία σε ορισμένους ασθενείς, τα συμπτώματα των οποίων μπορεί να περιλαμβάνουν απώλεια λίμπιντο, αδυναμία να φτάσουν στον οργασμό και στυτική δυσλειτουργία.[59][60] Η γκαμπαπεντίνη πρέπει να χρησιμοποιείται προσεκτικά σε άτομα με νεφρικά προβλήματα λόγω πιθανής συσσώρευσης και τοξικότητας.

Μερικοί έχουν προτείνει την αποφυγή της γκαμπαπεντίνης σε άτομα με ιστορικό μυόκλονου ή μυασθένειας gravis, καθώς μπορεί να προκαλέσει ή να μιμηθεί τα συμπτώματα αυτών των δύο καταστάσεων.[61]

ΑυτοκτονίαΕπεξεργασία

Το 2009, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) εξέδωσε προειδοποίηση για αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφορών σε ασθενείς που λαμβάνουν ορισμένα αντισπασμωδικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της γκαμπαπεντίνης,[62] τροποποιώντας τα ένθετα συσκευασίας για να το αντικατοπτρίζουν αυτό.[14] Μια μετα-ανάλυση του 2010 υποστήριξε την ύπαρξη αυξημένου κινδύνου αυτοκτονίας που σχετίζεται με τη χρήση γκαμπαπεντίνης.[63]

Μελέτες έχουν δείξει επίσης σχεδόν διπλασιασμό του ποσοστού αυτοκτονικού ιδεασμού σε ασθενείς με διπολική διαταραχή που λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη σε σχέση με εκείνους που λαμβάνουν λίθιο.[64]

ΚαρκίνοςΕπεξεργασία

Παρατηρήθηκε αύξηση του σχηματισμού αδενοκαρκινωμάτων σε αρουραίους κατά τη διάρκεια προκλινικών δοκιμών. Ωστόσο, η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων παραμένει απροσδιόριστη. Η γκαμπαπεντίνη είναι επίσης γνωστό ότι επάγει καρκινώματα κυττάρων παγκρεατικού οξέος σε αρουραίους μέσω άγνωστου μηχανισμού, ίσως με διέγερση της σύνθεσης DNA. Αυτοί οι όγκοι δεν επηρέασαν τη διάρκεια ζωής των αρουραίων και δεν έκαναν μετάσταση.

Κατάχρηση και εθισμόςΕπεξεργασία

Από την 1η Ιουλίου 2017, το Κεντάκι ταξινόμησε τη γκαμπαπεντίνη ως ελεγχόμενη ουσία με το πρόγραμμα V σε όλη την πολιτεία[65] Από τις 9 Ιανουαρίου 2019, το Μίσιγκαν ταξινόμησε επίσης τη γκαμπαπεντίνη ως ουσία ελεγχόμενη από το πρόγραμμα V.[66] Η γκαμπαπεντίνη είναι ελεγχόμενο φάρμακο V και σε άλλες πολιτείες όπως η Δυτική Βιρτζίνια,[67] το Τενεσί[68] και η Αλαμπάμα.[69] Από τον Απρίλιο του 2019, το Ηνωμένο Βασίλειο επαναταξινόμησε το φάρμακο ως ελεγχόμενη ουσία κατηγορίας Γ.[70][71][72][73][74]

Αν και οι μηχανισμοί πίσω από το ενδεχόμενο κατάχρησης δεν είναι καλά κατανοητοί, κακή χρήση γκαμπαπεντίνης έχει καταγραφεί σε μια σειρά δόσεων, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που θεωρούνται θεραπευτικές.[21] Η κατάχρηση συμπίπτει συχνά με άλλες διαταραχές χρήσης ουσιών, συνήθως οπιοειδών. Η γκαμπαπεντίνη μπορεί να προκαλέσει ευφορία που αυξάνει τις επιδράσεις του οπιοειδούς που χρησιμοποιείται, βοηθώντας επίσης στη διακοπή των συμπτωμάτων στέρησης οπιοειδών, όπως το άγχος.[75]

Η κατάχρηση αυτού του φαρμάκου έχει καταγραφεί για διάφορους λόγους, όπως αυτοθεραπεία, αυτοτραυματισμός και ψυχαγωγική χρήση.[21] Τα συμπτώματα στέρησης, που μοιάζουν συχνά με αυτά του στερητικού συνδρόμου των βενζοδιαζεπινών, παίζουν ρόλο στη σωματική εξάρτηση που βιώνουν ορισμένοι χρήστες.[76] Περίπου 1 τοις εκατό του γενικού πληθυσμού και 22 τοις εκατό αυτών που παρακολουθούν εγκαταστάσεις εθισμού έχουν ιστορικό κακοποίησης γκαμπαπεντίνης.[77][78]

Σύνδρομο απόσυρσηςΕπεξεργασία

Τα συμπτώματα ανοχής και στέρησης είναι ένα συχνό φαινόμενο τόσο σε ανθρώπους που λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη με συνταγογράφηση καθώς και σε ανθρώπους που λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη για μη ιατρικούς, ψυχαγωγικούς λόγους. Τα συμπτώματα στέρησης εμφανίζονται συνήθως εντός 12 ωρών με 7 ημερών από τη διακοπή της γκαμπαπεντίνης.[77][78] Μερικά από τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα στέρησης περιλαμβάνουν διέγερση, σύγχυση, αποπροσανατολισμό, αναστατωμένο στομάχι και εφίδρωση. Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι χρήστες εμφάνισαν παραλήρημα και κρίσεις στέρησης, οι οποίες ενδέχεται να ανταποκρίνονται μόνο στην επαναχορήγηση της γκαμπαπεντίνης.[76]

ΑναπνοήΕπεξεργασία

Τον Δεκέμβριο του 2019, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) προειδοποίησε για την εμφάνιση σοβαρών αναπνευστικών προβλημάτων όσους λαμβάνουν γκαμπαπεντίνη ή πρεγκαμπαλίνη όταν χρησιμοποιούνται μαζί με κατασταλτικά του ΚΝΣ ή για άτομα με πνευμονικά προβλήματα.[79][80]

Το FDA απαίτησε να προστεθούν νέες προειδοποιήσεις σχετικά με τον κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής στις πληροφορίες συνταγογράφησης των γκαμπαπεντινοειδών.[79] Το FDA ζήτησε επίσης από τους κατασκευαστές φαρμάκων να διενεργήσουν κλινικές δοκιμές για να αξιολογήσουν περαιτέρω το δυναμικό κατάχρησης, ιδίως σε συνδυασμό με οπιοειδή, επειδή η κατάχρηση και κακή χρήση αυτών των προϊόντων μαζί αυξάνεται και η ταυτόχρονη χρήση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αναπνευστικής καταστολής.

Ανάμεσα στις 49 αναφορές περιπτώσεων που υποβλήθηκαν στο FDA κατά την πενταετή περίοδο από το 2012 έως το 2017, δώδεκα άτομα πέθαναν από αναπνευστική καταστολή ενώ λάμβαναν γκαμπαπεντινοειδή, και όλα είχαν τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου.[79]

Το FDA εξέτασε τα αποτελέσματα δύο τυχαιοποιημένων, διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών σε υγιείς ανθρώπους, τριών μελετών παρατήρησης και αρκετών μελετών σε ζώα.[79] Μία δοκιμή έδειξε ότι η χρήση της πρεγκαμπαλίνης μόνης της και η χρήση της με ένα οπιοειδές αναλγητικό μπορεί να καταστείλει την αναπνευστική λειτουργία. Η άλλη δοκιμή έδειξε ότι η γκαμπαπεντίνη από μόνη της αύξησε τις παύσεις στην αναπνοή κατά τη διάρκεια του ύπνου. Οι τρεις μελέτες παρατήρησης σε ένα ακαδημαϊκό ιατρικό κέντρο έδειξαν συσχέτιση μεταξύ των γκαμπαπεντινοειδών που δόθηκαν πριν από τη χειρουργική επέμβαση και της αναπνευστικής καταστολής που συμβαίνει μετά από διαφορετικά είδη χειρουργικών επεμβάσεων. Ο FDA εξέτασε επίσης αρκετές μελέτες σε ζώα που έδειξαν ότι η πρεγκαμπαλίνη μόνη της και η πρεγκαμπαλίνη συν οπιοειδή μπορούν να καταστέλλουν την αναπνευστική λειτουργία.

Υπερβολική δόσηΕπεξεργασία

Μέσω υπερβολικής κατάποσης, ατυχηματικής ή όχι, τα άτομα ενδέχεται να παρουσιάσουν συμπτώματα υπερβολικής δόσης, όπως υπνηλία, καταστολή, θολή όραση, ασαφή ομιλία, ανεξέλεγκτες σπασμωδικές κινήσεις, άγχος και πιθανώς θάνατο, εάν λήφθηκε πολύ μεγάλη ποσότητα, ειδικά εάν συνδυαστεί με αλκοόλ. Σε περίπτωση υπερβολικής δόσης, μπορεί να μετρηθεί η συγκέντρωση γκαμπαπεντίνης στον ορό για επιβεβαίωση.[81]

ΦαρμακολογίαΕπεξεργασία

ΦαρμακοδυναμικήΕπεξεργασία

Η γκαμπαπεντίνη είναι ένα γκαμπαπεντινοειδές, ή συνδέτης της βοηθητικής α2δ υπομονάδας ορισμένων τασεοεξαρτώμενων διαύλων ασβεστίου (VDCCs), και ως εκ τούτου δρα ως αναστολέας των διαύλων με την α2δ υπομονάδα.[82][11] Υπάρχουν δύο α2δ υπομονάδες που προσδένονται στο φάρμακο, οι α2δ-1 και α2 δ-2, και η γκαμπαπεντίνη δείχνει παρόμοια συγγένεια και για αυτές τις δύο θέσεις (και συνεπώς στερείται εκλεκτικότητας μεταξύ τους). Η γκαμπαπεντίνη είναι εκλεκτική στη δέσμευση της προς την α 2 δ VDCC υπομονάδα. [83] Παρά το γεγονός ότι η γκαμπαπεντίνη είναι ανάλογο του GABA και παρά το όνομά της, δεν συνδέεται με τους υποδοχείς GABA, δεν μετατρέπεται σε GABA ή άλλο αγωνιστή υποδοχέα GABA in vivo και δεν ρυθμίζει τη μεταφορά ή το μεταβολισμό του GABA. [12] Δεν υπάρχει επί του παρόντος ένδειξη ότι οι επιδράσεις της γκαμπαπεντίνης διαμεσολαβούνται από οποιονδήποτε μηχανισμό εκτός από την αναστολή των υποδοχέων με την υπομονάδα α2δ.[84] Έτσι, η αναστολή των διαύλων ασβεστίων με α2δ-1 φαίνεται να είναι υπεύθυνη για τη δράση της γκαμπαπεντίνης ως αντισπασμωδικό, αναλγητικό και αγχολυτικό.[82][84]

Τα ενδογενή α-αμινοξέα L-λευκίνη και L-ισολευκίνη, τα οποία μοιάζουν πολύ με την γκαμπαπεντίνη και τα άλλα γκαμπαπεντνοειδή σε χημική δομή, είναι συνδέτες της α2δ υπομονάδας με παρόμοια συγγένεια με τα γκαμπαπεντινοειδή (π.χ., IC50 = 71   nM για L -ισολευκίνη), και υπάρχουν στο ανθρώπινο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε μικρομοριακές συγκεντρώσεις (π.χ. 12.9   μM για L- λευκίνη, 4.8   μM για L -ισολευκίνη).[85] Έχει θεωρηθεί ότι μπορεί να είναι οι ενδογενείς συνδέτες της υπομονάδας και ότι μπορούν να ανταγωνίζονται τη δράση των γκαμπαπεντινοειδών. [86] Έτσι, ενώ γκαμπαπεντινοειδή όπως η γκαμπαπεντίνη και η πρεγκαμπαλίνη έχουν νανομοριακή συγγένεια για την α2δ υπομονάδα, η ισχύ τους in νίνο είναι στο χαμηλό μικρομοριακό εύρος, και ο ανταγωνισμός ως προς τη δέσμευση από τα ενδογενή L -αμινοξέα έχει υποστηριχθεί ότι μπορεί να είναι υπεύθυνη για αυτή την ασυμφωνία.[84]

ΦαρμακοκινητικήΕπεξεργασία

Η γκαμπαπεντίνη απορροφάται από το έντερο με μια ενεργή διαδικασία μεταφοράς που διαμεσολαβείται από τον μεγάλο μεταφορέα ουδέτερων αμινοξέων 1 (LAT1, SLC7A5), ενός μεταφορέα για αμινοξέα όπως L- λευκίνη και L- φαινυλαλανίνη.[11][82][87] Πολύ λίγα (λιγότερα από 10   φάρμακα) είναι γνωστό ότι μεταφέρονται από αυτόν τον μεταφορέα.[88] Η γκαμπαπεντίνη μεταφέρεται αποκλειστικά από το LAT1, [89] και ο LAT1 είναι εύκολα κορεσμένος, επομένως η φαρμακοκινητική της γκαμπαπεντίνης εξαρτάται από τη δόση, με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και καθυστερημένα επίπεδα αιχμής σε υψηλότερες δόσεις. H ενκαρβιλική γκαμπαπεντίνη μεταφέρεται όχι από τον LAT1 αλλά από τον μονοκαρβοξυλικό μεταφορέα 1 (MCT1) και τον εξαρτώμενο από νάτριο μεταφορέα πολυβιταμινών (SMVT) και δεν έχει παρατηρηθεί κορεσμός της βιοδιαθεσιμότητας του φαρμάκου με δόσεις μέχρι 2.800 mg.[90]

Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της γκαμπαπεντίνης είναι περίπου 80% σε 100 mg χορηγούμενα τρεις φορές την ημέρα, μία φορά κάθε 8 ώρες, αλλά μειώνεται στο 60% στα 300 mg, 47% στα 400 mg, 34% στα 800 mg, 33% στα 1.200 mg και 27% στα 1.600 mg, όλα με το ίδιο δοσολογικό σχήμα.[89][90] Η τροφή αυξάνει τα επίπεδα γκαμπαπεντίνης κάτω από την καμπύλη κατά περίπου 10%. Φάρμακα που αυξάνουν το χρόνο διέλευσης της γκαμπαπεντίνης στο λεπτό έντερο μπορούν να αυξήσουν τη βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος. Για παράδειγμα όταν η γκαμπαπεντίνη συγχορηγήθηκε με στοματική μορφίνη (η οποία επιβραδύνει την περίσταλση του εντέρου),[91] η στοματική βιοδιαθεσιμότητα δόσης 600 mg γκαμπαπεντίνης αυξήθηκε κατά 50%. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ενακαρβιλικής γκαμπαπεντίνης (ως γκαμπαπεντίνη) είναι μεγαλύτερη από ή ίση με 68%, σε όλες τις δόσεις που αξιολογήθηκαν (έως 2.800 mg), με μέσο όρο περίπου 75%. [11]

Η γκαμπαπεντίνη σε χαμηλή δόση 100 mg έχει Tmax (χρόνος μέχρι μέγιστη συγκέντρωση) περίπου 1,7 ώρες, ενώ το Tmax αυξάνεται σε 3 έως 4 ώρες σε υψηλότερες δόσεις.[11] Η τροφή δεν επηρεάζει σημαντικά το Tmax της γκαμπαπεντίνης και αυξάνει την Cmax της γκαμπαπεντίνης κατά περίπου 10%.[89] Το Tmax του σκευάσματος άμεσης απελευθέρωσης (IR) της ενακαρβιλικής γκαμπαπεντίνης (ως ενεργή γκαμπαπεντίνη) είναι περίπου 2,1 έως 2,6 ώρες σε όλες τις δόσεις (350-2.800 mg) με εφάπαξ χορήγηση και 1,6 έως 1,9 ώρες σε όλες τις δόσεις (350–2.100 mg) με επαναλαμβανόμενη χορήγηση.[92] Αντιστρόφως, το Tmax του σκευάσματος παρατεταμένης αποδέσμευσης (XR) της ενακαρβιλικής γκαμπαπεντίνης είναι περίπου 5,1 ώρες με εφάπαξ δόση 1.200 mg σε κατάσταση νηστείας και 8,4 ώρες σε εφάπαξ δόση 1.200 mg μετά από σίτιση.[92]

Η γκαμπαπεντίνη μπορεί να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και να εισέλθει στο κεντρικό νευρικό σύστημα.[82] Ωστόσο, λόγω της χαμηλής λιποφιλικότητάς της,[89] η γκαμπαπεντίνη απαιτεί ενεργή μεταφορά μέσω του φραγμού αίματος-εγκεφάλου.[87] [93][94] Ο LAT1 εκφράζεται ιδιαίτερα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό[95] και μεταφέρει τη γκαμπαπεντίνη στον εγκέφαλο.[87][82][93][94] Όπως και με την εντερική απορρόφηση της γκαμπαπεντίνης με τη μεσολάβηση του LAT1, η μεταφορά της γκαμπαπεντίνης στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό από το LAT1 μπορεί να κορεστεί.[87] Δεν συνδέεται με άλλους μεταφορείς φαρμάκων, όπως η P-γλυκοπρωτεΐνη (ABCB1) ή OCTN2 (SLC22A5).[87] Η γκαμπαπεντίνη δεν συνδέεται σημαντικά με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (<1%).[89]

Η γκαμπαπεντίνη υφίσταται λίγο ή καθόλου μεταβολισμό.[11][89] Αντίθετα, η γκαμπαπεντίνη ενακαρβίλη, η οποία δρα ως προφάρμακο της γκαμπαπεντίνης, πρέπει να υποβληθεί σε ενζυματική υδρόλυση για να γίνει ενεργή. [90] Αυτό γίνεται μέσω μη ειδικών εστερασών στο έντερο και σε μικρότερο βαθμό στο ήπαρ.

Η γκαμπαπεντίνη αποβάλλεται από τους νεφρούς στα ούρα.[89] Έχει σχετικά μικρό χρόνο ημιζωής, ο οποίος έχει εκτιμηθεί ότι είναι από 5,0 έως 7,0 ώρες. Παρομοίως, ο τελικός χρόνος ημιζωής της γκαμπαπεντίνης ενακαρβίλης IR (ως ενεργή γκαμπαπεντίνη) είναι μικρός, περίπου 4,5 έως 6,5 ώρες.[92] Ο χρόνος ημιζωής της γκαμπαπεντίνης βρέθηκε σε μια σειρά μελετών να παρατείνεται με την αύξηση των δόσεων. Ήταν 5,4 ώρες για 200 mg, 6,7 ώρες για 400 mg, 7,3 ώρες για 800 mg, 9.3 ώρες για 1.200 mg και 8,3 ώρες για 1.400 mg, όλα χορηγημένα σε εφάπαξ δόσεις. Λόγω του σύντομου χρόνου ημιζωής της, η γκαμπαπεντίνη πρέπει να χορηγείται 3 με 4 φορές την ημέρα για να διατηρηθούν τα θεραπευτικά επίπεδα.[90] Αντίθετα, η ενακαρβιλική γκαμπαπεντίνη λαμβάνεται δύο φορές την ημέρα και η γκαμπαπεντίνη XR (εμπορική ονομασία Gralise) λαμβάνεται μία φορά την ημέρα.[96]

ΧημείαΕπεξεργασία

 
Χημικές δομές των GABA, γκαμπαπεντίνη και δύο άλλων γκαμπαπεντινοεδιών, πρεγκαμπαλίνη και φαινιβούτη.

Η γκαμπαπεντίνη σχεδιάστηκε από ερευνητές στην Parke-Davis για να είναι ένα ανάλογο του νευροδιαβιβαστή GABA που θα μπορούσε πιο εύκολα να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.[10] Είναι ένα 3- υποκατεστημένο παράγωγο του GABA. Ως εκ τούτου, είναι ένα ανάλογο GABA, καθώς και ένα γ-αμινοξύ.[97][83] Συγκεκριμένα, η γκαμπαπεντίνη είναι ένα παράγωγο του GABA με δακτύλιο κυκλοεξανίου στη θέση 3.[98][99][100] Η γκαμπαπεντίνη μοιάζει επίσης πολύ με τα α-αμινοξέα L- λευκίνη και L -ισολευκίνη, και αυτό μπορεί να έχει μεγαλύτερη σημασία σε σχέση με τη φαρμακοδυναμική της παρά η δομική ομοιότητά της με το GABA.[85][86] Έτσι, οι ομάδες αμίνης και καρβοξυλικού οξέος δεν έχουν τον ίδιο προσανατολισμό με αυτές στο GABA, και περιορίζονται περισσότερο διαμορφωτικά.[101]

ΙστορίαΕπεξεργασία

Η γκαμπαπεντίνη αναπτύχθηκε από την Parke-Davis και περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1975.[10][102] Με την επωνυμία Neurontin, εγκρίθηκε για πρώτη φορά τον Μάιο του 1993, για τη θεραπεία της επιληψίας στο Ηνωμένο Βασίλειο και κυκλοφόρησε στο εμπόριο στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1994.[103][104] Τον Μάιο του 2002, η γκαμπαπεντίνη εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία της μεθερπητική νευραλγία.[105] Μια γενόσημη έκδοση της γκαμπαπεντίνης κυκλοφόρησε για πρώτη φορά στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2004.[106] Ένα σκεύασμα παρατεταμένης αποδέσμευσης γκαμπαπεντίνης για χορήγηση μία φορά ημερησίως, με την εμπορική ονομασία Gralise, εγκρίθηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες για την αντιμετώπιση της μεθερπητικής νευραλγίας, τον Ιανουάριο του 2011.[107][108] Η ενακαρβιλική γκαμπαπεντίνη εισήχθη στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών το 2011, και εγκρίθηκε για τη θεραπεία της μεθερπητικής νευραλγίας το 2012.[109]

ΠαραπομπέςΕπεξεργασία

  1. 1,0 1,1 «Gabapentin Use During Pregnancy». Drugs.com. 2 Δεκεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 21 Δεκεμβρίου 2019. 
  2. 2,0 2,1 «Gabapentin». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Αυγούστου 2017. Ανακτήθηκε στις 23 Οκτωβρίου 2015. 
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 «Neurontin, Gralise (gabapentin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». Medscape Reference. WebMD. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Δεκεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 6 Απριλίου 2014. 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 «Gabapentin. A review of its pharmacological properties and clinical potential in epilepsy». Drugs 46 (3): 409–427. September 1993. doi:10.2165/00003495-199346030-00007. PMID 7693432. 
  5. 5,0 5,1 «Gabapentin». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Αυγούστου 2017. Ανακτήθηκε στις 23 Οκτωβρίου 2015. 
  6. «Restless legs syndrome: clinical presentation diagnosis and treatment». Sleep Medicine 16 (6): 678–90. June 2015. doi:10.1016/j.sleep.2015.03.002. PMID 25979181. 
  7. 7,0 7,1 «EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision». European Journal of Neurology 17 (9): 1113–e88. September 2010. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.02999.x. PMID 20402746. 
  8. 8,0 8,1 «Gabapentin for chronic neuropathic pain in adults». The Cochrane Database of Systematic Reviews 6: CD007938. June 2017. doi:10.1002/14651858.CD007938.pub4. PMID 28597471. 
  9. «Gabapentin Pregnancy and Breastfeeding Warnings». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 29 Αυγούστου 2017. Ανακτήθηκε στις 13 Μαρτίου 2016. 
  10. 10,0 10,1 10,2 Sneader, Walter (2005). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. σελίδες 219–220. ISBN 978-0-470-01552-0. 
  11. 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 11,5 «2delta ligands, gabapentin, pregabalin and mirogabalin: a review of their clinical pharmacology and therapeutic use». Expert Review of Neurotherapeutics 16 (11): 1263–1277. November 2016. doi:10.1080/14737175.2016.1202764. PMID 27345098. 
  12. 12,0 12,1 «Acute modulation of calcium currents and synaptic transmission by gabapentinoids». Channels 4 (6): 490–6. 2010. doi:10.4161/chan.4.6.12864. PMID 21150315. 
  13. Pitkänen, Asla· Schwartzkroin, Philip A. (2005). Models of Seizures and Epilepsy. Burlington: Elsevier. σελ. 539. ISBN 978-0-08-045702-4. 
  14. 14,0 14,1 14,2 «Neurontin- gabapentin capsule Neurontin- gabapentin tablet, film coated Neurontin- gabapentin solution». DailyMed. 11 Απριλίου 2019. Ανακτήθηκε στις 21 Δεκεμβρίου 2019. 
  15. «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  16. «Gabapentin - Drug Usage Statistics». ClinCalc. 23 Δεκεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  17. «Safeguarding patient welfare: who's in charge?». Annals of Internal Medicine 145 (4): 305–7. August 2006. doi:10.7326/0003-4819-145-4-200608150-00013. PMID 16908923. 
  18. Stempel, Jonathan (2 June 2014). «Pfizer to pay $325 million in Neurontin settlement». Reuters. https://www.reuters.com/article/us-pfizer-neurontin-settlement/pfizer-to-pay-325-million-in-neurontin-settlement-idUSKBN0ED1IS20140602. Ανακτήθηκε στις 11 June 2018. 
  19. «Gabapentin». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 Ιανουαρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 3 Απριλίου 2011. 
  20. «Mechanisms of the gabapentinoids and α 2 δ-1 calcium channel subunit in neuropathic pain». Pharmacology Research & Perspectives 4 (2): e00205. April 2016. doi:10.1002/prp2.205. PMID 27069626. 
  21. 21,0 21,1 21,2 21,3 «Gabapentin misuse, abuse and diversion: a systematic review». Addiction 111 (7): 1160–74. July 2016. doi:10.1111/add.13324. PMID 27265421. 
  22. «Failure of absorption of gabapentin after rectal administration». Epilepsia 38 (11): 1242–4. November 1997. doi:10.1111/j.1528-1157.1997.tb01223.x. PMID 9579927. 
  23. Sobel, Stephen V. (5 Νοεμβρίου 2012). Successful Psychopharmacology: Evidence-Based Treatment Solutions for Achieving Remission. W. W. Norton. σελ. 124. ISBN 978-0-393-70857-8. 
  24. Reynolds, D. John· Coleman, Jamie (10 Νοεμβρίου 2011). Oxford Handbook of Practical Drug Therapy. Oxford University Press. σελ. 765. ISBN 978-0-19-956285-5. 
  25. «Outcome reporting in industry-sponsored trials of gabapentin for off-label use». The New England Journal of Medicine 361 (20): 1963–71. November 2009. doi:10.1056/NEJMsa0906126. PMID 19907043. 
  26. «Management of focal-onset seizures: an update on drug treatment». Drugs 66 (13): 1701–25. 2006. doi:10.2165/00003495-200666130-00004. PMID 16978035. 
  27. «Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs, I: Treatment of new-onset epilepsy: report of the TTA and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society». Epilepsia 45 (5): 401–9. May 2004. doi:10.1111/j.0013-9580.2004.06204.x. PMID 15101821. 
  28. «Anticonvulsants in the treatment of low back pain and lumbar radicular pain: a systematic review and meta-analysis». CMAJ 190 (26): E786–E793. July 2018. doi:10.1503/cmaj.171333. PMID 29970367. 
  29. Mack, Alicia (2003). «Examination of the evidence for off-label use of gabapentin». Journal of Managed Care Pharmacy 9 (6): 559–568. doi:10.18553/jmcp.2003.9.6.559. PMID 14664664. 
  30. «Benefits and safety of gabapentinoids in chronic low back pain: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials». PLOS Medicine 14 (8): e1002369. August 2017. doi:10.1371/journal.pmed.1002369. PMID 28809936. 
  31. «Gabapentin for the treatment of cancer-related pain syndromes». Reviews on Recent Clinical Trials 5 (3): 174–8. September 2010. doi:10.2174/157488710792007310. PMID 20482492. 
  32. «Pharmacological treatment of painful HIV-associated sensory neuropathy: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials». PLOS ONE 5 (12): e14433. December 2010. doi:10.1371/journal.pone.0014433. PMID 21203440. Bibcode2010PLoSO...514433P. 
  33. «Treatment of complex regional pain syndrome: a review of the evidence». Canadian Journal of Anaesthesia 57 (2): 149–66. February 2010. doi:10.1007/s12630-009-9237-0. PMID 20054678. 
  34. «Gabapentin and pregabalin for the acute post-operative pain management. A systematic-narrative review of the recent clinical evidences». Current Drug Targets 10 (8): 716–33. August 2009. doi:10.2174/138945009788982513. PMID 19702520. https://art.torvergata.it/bitstream/2108/10507/1/Dauri_CDT%2c%202009.pdf. 
  35. «A Meta-Analysis on the Use of Gabapentinoids for the Treatment of Acute Postoperative Pain Following Total Knee Arthroplasty». The Journal of Bone and Joint Surgery. American Volume 98 (16): 1340–50. August 2016. doi:10.2106/jbjs.15.01202. PMID 27535436. https://ora.ox.ac.uk/objects/uuid:cbe29197-14a9-47dc-b961-2ad3e24fd1c0. 
  36. «The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain». Pain 150 (3): 573–81. September 2010. doi:10.1016/j.pain.2010.06.019. PMID 20705215. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0029530/. 
  37. «Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis». The Lancet. Neurology 14 (2): 162–73. February 2015. doi:10.1016/S1474-4422(14)70251-0. PMID 25575710. «There was no evidence for a dose-response effect.». 
  38. «The 2012 AHS/AAN guidelines for prevention of episodic migraine: a summary and comparison with other recent clinical practice guidelines». Headache 52 (6): 930–45. June 2012. doi:10.1111/j.1526-4610.2012.02185.x. PMID 22671714. 
  39. «Gabapentin or pregabalin for the prophylaxis of episodic migraine in adults». The Cochrane Database of Systematic Reviews 6 (6): CD010609. June 2013. doi:10.1002/14651858.CD010609. PMID 23797675. 
  40. «Outpatient management of alcohol withdrawal syndrome». American Family Physician 88 (9): 589–95. November 2013. PMID 24364635. 
  41. 41,0 41,1 «Gabapentin Therapy in Psychiatric Disorders: A Systematic Review». The Primary Care Companion for CNS Disorders 17 (5). 2015. doi:10.4088/PCC.15r01821. PMID 26835178. 
  42. «VA/DoD Clinical Practice Guideline for the management of substance use disorders» (PDF). 31 Δεκεμβρίου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 31 Αυγούστου 2017. Ανακτήθηκε στις 30 Αυγούστου 2017. 
  43. «Gabapentin for smoking cessation: a preliminary investigation of efficacy». Nicotine & Tobacco Research 9 (2): 291–8. February 2007. doi:10.1080/14622200601080307. PMID 17365760. 
  44. «Gabapentin for smoking cessation». Nicotine & Tobacco Research 12 (3): 300–4. March 2010. doi:10.1093/ntr/ntp195. PMID 20081039. 
  45. «Pharmacotherapies for cannabis dependence». The Cochrane Database of Systematic Reviews 1: CD008940. January 2019. doi:10.1002/14651858.CD008940.pub3. PMID 30687936. 
  46. «Gabapentin for the treatment of hot flashes in women with natural or tamoxifen-induced menopause: a systematic review and meta-analysis». Clinical Therapeutics 31 (2): 221–35. February 2009. doi:10.1016/j.clinthera.2009.02.006. PMID 19302896. 
  47. «Non-hormonal therapy of post-menopausal vasomotor symptoms: a structured evidence-based review». Archives of Gynecology and Obstetrics 276 (5): 463–9. November 2007. doi:10.1007/s00404-007-0390-9. PMID 17593379. 
  48. «Non-hormonal interventions for hot flushes in women with a history of breast cancer». The Cochrane Database of Systematic Reviews 131 (9): 141. September 2010. doi:10.1002/14651858.CD004923.pub2. PMID 20824841. http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-31802013000200141. 
  49. «Gabapentin enacarbil: in patients with restless legs syndrome». CNS Drugs 26 (12): 1073–83. December 2012. doi:10.1007/s40263-012-0020-3. PMID 23179641. 
  50. «Drugs for chronic insomnia». The Medical Letter on Drugs and Therapeutics 60 (1562): 201–205. 17 December 2018. ISSN 1523-2859. PMID 30625122. 
  51. Edinger, Jack D. (2013). Insomnia, an Issue of Sleep Medicine Clinics. Elsevier Health Sciences. σελ. 339. ISBN 978-0-323-18872-2. 
  52. Morin, Charles M.· Espie, Colin A. (2 Φεβρουαρίου 2012). The Oxford Handbook of Sleep and Sleep Disorders. Oxford University Press. σελ. 544. ISBN 978-0-19-970442-2. 
  53. «Pruritus and renal failure». Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 30 (2): 99–100. June 2011. doi:10.1016/j.sder.2011.04.005. PMID 21767770. 
  54. «Gabapentin for pruritus in palliative care». The American Journal of Hospice & Palliative Care 30 (2): 192–6. March 2013. doi:10.1177/1049909112445464. PMID 22556282. 
  55. «The treatment of tremor». Neurotherapeutics 11 (1): 128–38. January 2014. doi:10.1007/s13311-013-0230-5. PMID 24142589. 
  56. «Evidence-based guideline update: treatment of essential tremor: report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology». Neurology 77 (19): 1752–5. November 2011. doi:10.1212/WNL.0b013e318236f0fd. PMID 22013182. 
  57. «Pharmacological management of essential tremor». Drugs 70 (17): 2215–28. December 2010. doi:10.2165/11538180-000000000-00000. PMID 21080739. 
  58. «Gabapentin for tinnitus: a systematic review». American Journal of Audiology 20 (2): 151–8. December 2011. doi:10.1044/1059-0889(2011/10-0041). PMID 21940981. 
  59. Aronson, Jeffrey K (4 Μαρτίου 2014). Side Effects of Drugs Annual: A worldwide yearly survey of new data in adverse drug reactions. Newnes. σελ. 137. ISBN 978-0-444-62636-3. 
  60. American Psychiatric Association (22 Μαΐου 2013). The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition.: DSM 5. ISBN 9780890425572. 
  61. «Review about gabapentin misuse, interactions, contraindications and side effects». Journal of Experimental Pharmacology 9: 13–21. 2017. doi:10.2147/JEP.S124391. PMID 28223849. 
  62. «Suicidal Behavior and Ideation and Antiepileptic Drugs». U.S. Food and Drug Administration (FDA). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 1 Αυγούστου 2009. 
  63. «Anticonvulsant medications and the risk of suicide, attempted suicide, or violent death». JAMA 303 (14): 1401–9. April 2010. doi:10.1001/jama.2010.410. PMID 20388896. 
  64. «The association between gabapentin and suicidality in bipolar patients». International Clinical Psychopharmacology 34 (1): 27–32. January 2019. doi:10.1097/YIC.0000000000000242. PMID 30383553. 
  65. «Important Notice: Gabapentin Becomes a Schedule 5 Controlled Substance in Kentucky» (PDF). Kentucky State Board of Pharmacy. Μαρτίου 2017. Ανακτήθηκε στις 18 Ιουνίου 2018. 
  66. «Gabapentin Scheduled as Controlled Substance to help with State's Opioid Epidemic». Ανακτήθηκε στις 16 Απριλίου 2019. 
  67. «WV Code 212». www.wvlegislature.gov. Ανακτήθηκε στις 30 Μαΐου 2020. 
  68. «Gabapentin will be a Schedule V controlled substance in Tennessee effective July 1, 2018» (PDF). tn.gov. Ανακτήθηκε στις 30 Μαΐου 2020. 
  69. «Pharmacy Division | Alabama Department of Public Health (ADPH)». www.alabamapublichealth.gov. Ανακτήθηκε στις 30 Μαΐου 2020. 
  70. «Pregabalin and gabapentin will become controlled drugs in April». NursingNotes (στα Αγγλικά). 17 Οκτωβρίου 2018. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Ιουνίου 2019. Ανακτήθηκε στις 16 Ιουνίου 2019. 
  71. «Re: Pregabalin and Gabapentin advice» (PDF). GOV.UK. 14 Ιανουαρίου 2016. 
  72. «Pregabalin and gabapentin: proposal to schedule under the Misuse of Drugs Regulations 2001». GOV.UK. 10 Νοεμβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 2 Απριλίου 2020. 
  73. Mayor, Susan (2018-10-16). «Pregabalin and gabapentin become controlled drugs to cut deaths from misuse». British Medical Journal 363: k4364. doi:10.1136/bmj.k4364. ISSN 0959-8138. PMID 30327316. https://www.bmj.com/content/363/bmj.k4364. 
  74. «Pregabalin and gabapentin to be controlled as Class C drugs». GOV.UK. 15 Οκτωβρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 2 Απριλίου 2020. 
  75. «On the addictive power of gabapentinoids: a mini-review». Psychiatria Danubina 30 (2): 142–149. June 2018. doi:10.24869/psyd.2018.142. PMID 29930223. http://www.psychiatria-danubina.com/UserDocsImages/pdf/dnb_vol30_no2/dnb_vol30_no2_142.pdf. 
  76. 76,0 76,1 «How addictive are gabapentin and pregabalin? A systematic review». European Neuropsychopharmacology 27 (12): 1185–1215. December 2017. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.08.430. PMID 28988943. 
  77. 77,0 77,1 «Gabapentin: Abuse, Dependence, and Withdrawal». The Annals of Pharmacotherapy 50 (3): 229–33. March 2016. doi:10.1177/1060028015620800. PMID 26721643. 
  78. 78,0 78,1 «[On the risk of dependence on gabapentinoids]» (στα German). Fortschritte der Neurologie-Psychiatrie 86 (2): 82–105. February 2018. doi:10.1055/s-0043-122392. PMID 29179227. 
  79. 79,0 79,1 79,2 79,3 «FDA warns about serious breathing problems with seizure and nerve pain medicines gabapentin (Neurontin, Gralise, Horizant) and pregabalin (Lyrica, Lyrica CR)». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 19 Δεκεμβρίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 22 Δεκεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 21 Δεκεμβρίου 2019.    Αυτό το λήμμα περιλαμβάνει κείμενο από αυτή την πηγή, που είναι κοινό κτήμα.
  80. «FDA warns about serious breathing problems with seizure and nerve pain medicines gabapentin (Neurontin, Gralise, Horizant) and pregabalin (Lyrica, Lyrica CR) When used with CNS depressants or in patients with lung problems». 19 Δεκεμβρίου 2019. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 22 Δεκεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 22 Δεκεμβρίου 2019.    Αυτό το λήμμα περιλαμβάνει κείμενο από αυτή την πηγή, που είναι κοινό κτήμα.
  81. R.C. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 677–8. (ISBN 978-0-9626523-7-0).
  82. 82,0 82,1 82,2 82,3 82,4 «The mechanisms of action of gabapentin and pregabalin». Current Opinion in Pharmacology 6 (1): 108–13. February 2006. doi:10.1016/j.coph.2005.11.003. PMID 16376147. 
  83. 83,0 83,1 Benzon, Honorio· Rathmell, James P. (11 Σεπτεμβρίου 2013). Practical Management of Pain. Elsevier Health Sciences. σελ. 1006. ISBN 978-0-323-17080-2. 
  84. 84,0 84,1 84,2 «The diverse therapeutic actions of pregabalin: is a single mechanism responsible for several pharmacological activities?». Trends Pharmacol. Sci. 34 (6): 332–9. 2013. doi:10.1016/j.tips.2013.04.001. PMID 23642658. 
  85. 85,0 85,1 «Ca2+ channel alpha2delta ligands: novel modulators of neurotransmission». Trends in Pharmacological Sciences 28 (2): 75–82. February 2007. doi:10.1016/j.tips.2006.12.006. PMID 17222465. 
  86. 86,0 86,1 «Functional biology of the alpha(2)delta subunits of voltage-gated calcium channels». Trends in Pharmacological Sciences 28 (5): 220–8. May 2007. doi:10.1016/j.tips.2007.03.005. PMID 17403543. 
  87. 87,0 87,1 87,2 87,3 87,4 «Transport of gabapentin by LAT1 (SLC7A5)». Biochemical Pharmacology 85 (11): 1672–83. June 2013. doi:10.1016/j.bcp.2013.03.022. PMID 23567998. 
  88. «Pharmacokinetic role of L-type amino acid transporters LAT1 and LAT2». European Journal of Pharmaceutical Sciences 35 (3): 161–74. October 2008. doi:10.1016/j.ejps.2008.06.015. PMID 18656534. 
  89. 89,0 89,1 89,2 89,3 89,4 89,5 89,6 «A comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of pregabalin and gabapentin». Clinical Pharmacokinetics 49 (10): 661–9. October 2010. doi:10.2165/11536200-000000000-00000. PMID 20818832. 
  90. 90,0 90,1 90,2 90,3 «Gabapentin enacarbil - clinical efficacy in restless legs syndrome». Neuropsychiatric Disease and Treatment 6: 151–8. May 2010. doi:10.2147/NDT.S5712. PMID 20505847. 
  91. «The Useage of Opioids and their Adverse Effects in Gastrointestinal Practice: A Review». Middle East Journal of Digestive Diseases 5 (1): 5–16. January 2013. PMID 24829664. 
  92. 92,0 92,1 92,2 «Clinical pharmacokinetics of XP13512, a novel transported prodrug of gabapentin». Journal of Clinical Pharmacology 48 (12): 1378–88. December 2008. doi:10.1177/0091270008322909. PMID 18827074. 
  93. 93,0 93,1 «Molecular determinants of blood-brain barrier permeation». Therapeutic Delivery 6 (8): 961–71. 2015. doi:10.4155/tde.15.32. PMID 26305616. 
  94. 94,0 94,1 «Prodrug approaches for enhancing the bioavailability of drugs with low solubility». Chemistry & Biodiversity 6 (11): 2071–83. November 2009. doi:10.1002/cbdv.200900114. PMID 19937841. 
  95. «Selective expression of the large neutral amino acid transporter at the blood-brain barrier». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96 (21): 12079–84. October 1999. doi:10.1073/pnas.96.21.12079. PMID 10518579. Bibcode1999PNAS...9612079B. 
  96. Kaye, Alan D. (5 Ιουνίου 2017). Pharmacology, An Issue of Anesthesiology Clinics E-Book. Elsevier Health Sciences. σελίδες 98–. ISBN 978-0-323-52998-3. 
  97. Wyllie, Elaine· Cascino, Gregory D. (17 Φεβρουαρίου 2012). Wyllie's Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. σελ. 423. ISBN 978-1-4511-5348-4. 
  98. «An update on GABA analogs for CNS drug discovery». Recent Patents on CNS Drug Discovery 1 (1): 113–8. January 2006. doi:10.2174/157488906775245291. PMID 18221197. 
  99. «Gabapentin: pharmacology and its use in pain management». Anaesthesia 57 (5): 451–62. May 2002. doi:10.1046/j.0003-2409.2001.02399.x. PMID 11966555. 
  100. Wheless, James W.· Willmore, James (2009). Advanced Therapy in Epilepsy. PMPH-USA. σελίδες 302–. ISBN 978-1-60795-004-2. 
  101. «Conformationally restricted GABA analogs: from rigid carbocycles to cage hydrocarbons». Future Medicinal Chemistry 3 (2): 223–41. February 2011. doi:10.4155/fmc.10.287. PMID 21428817. 
  102. Johnson, Douglas S.· Li, Jie Jack (26 Φεβρουαρίου 2013). The Art of Drug Synthesis. John Wiley & Sons. σελίδες 13–. ISBN 978-1-118-67846-6. 
  103. «Drug Profile: Gabapentin». Adis Insight. 
  104. Li, Jie Jack (2014). Blockbuster Drugs: The Rise and Fall of the Pharmaceutical Industry. OUP USA. σελίδες 158–. ISBN 978-0-19-973768-0. 
  105. «Once-daily gastroretentive gabapentin for the management of postherpetic neuralgia: an update for clinicians». Therapeutic Advances in Chronic Disease 3 (5): 211–8. September 2012. doi:10.1177/2040622312452905. PMID 23342236. 
  106. Reed, Diana (2 Μαρτίου 2012). The Other End of the Stethoscope: The Physician's Perspective on the Health Care Crisis. AuthorHouse. σελίδες 63–. ISBN 978-1-4685-4410-7. 
  107. Orrange, Sharon (31 Μαΐου 2013). «Yabba Dabba Gabapentin: Are Gralise and Horizant Worth the Cost?». GoodRx, Inc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 Ιουνίου 2018. Ανακτήθηκε στις 22 Ιουνίου 2018. 
  108. «Gabapentin controlled release - Depomed». Adis Insight. 
  109. Jeffrey, Susan. «FDA Approves Gabapentin Enacarbil for Postherpetic Neuralgia». Medscape.