Στην περίοδο της [[Αντιβασιλεία Όθωνα 1833|Αντιβασιλείας]], διορίστηκε νομάρχης [[Λακωνίανομός Λακωνίας|Λακωνίας]]ς<ref>[http://www.drama.gr/nomarxia.php?do=ota_2 Απόφαση της 23 Απριλίου/8 Μαΐου του 1833] «Περί διορισμού των νομαρχών δια τους δέκα νομάρχες του βασιλείου της Ελλάδος»:Φραγκίσκος Μαύρος (Αργολίδος και Κορινθίας), Γεώργιος Γλαράκης (Αχαΐας και Ήλιδος), Δημήτριος Χρηστίδης (Μεσσηνίας), Κωνσταντίνος Ζωγράφος (Αρκαδίας), Ανδρέας Π. Μεταξάς (Λακωνίας), Αναγνώστης Μοναρχίδης (Ακαρνανίας και Αιτωλίας), Ιωάννης Αμβροσιάδης (Φωκίδος και Λοκρίδος), Μ. Σχινάς (Αττικής και Βοιωτίας), Γεώργιος Αινιάν (Εύβοιας), και Ιάκωβος Ρίζος Νερουλός (Κυκλάδων)</ref> και στη συνέχεια τον Οκτώβριο του [[1835]] σύμβουλος της [[Συμβούλιο της Επικράτειας|Επικράτειας]]. Σύντομα όμως συκοφαντήθηκε από αντιπάλους του ως ύποπτος για τις φιλελεύθερες αρχές του οπότε και απελάθηκε στην [[Σύρος|Σύρο]] απ´όπου δραπέτευσε και κατέφυγε στην [[Μασσαλία]]. Όμως μετά πάροδο λίγου χρόνου το ίδιο έτος (1835), ανακλήθηκε αφού κρίθηκε ακίνδυνος<ref>Είχε προηγηθεί η δική του Κολοκοτρώνη και του Πλαπούτα</ref> από την [[Αντιβασιλεία Όθωνα 1833|Αντιβασιλεία]] και στάλθηκε στην [[Μαδρίτη]] και στην [[Λισσαβόνα]], ως πρέσβης της Ελλάδος.<ref>Ήταν η πρώτη Ελληνική(επίσημα) παρουσία στην [[Ιβηρική Χερσόνησος|Ιβηρική Χερσόνησο]]. Διέμεινε εκεί 4τέσσερα χρόνια (από το 1835- έως το 1839)</ref> Το 1839 όταν επέστρεψε στην Ελλάδα επαναδιορίστηκε σύμβουλος της Επικρατείας. Το 1841 χρημάτισε υπουργός Στρατιωτικών στην [[Κυβέρνηση Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου 1841|κυβέρνηση του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου]] κατά τους μήνες Ιούλιο και Αύγουστο. Μετά τη παραίτησή του από υπουργός [[Υπουργείο Στρατιωτικών|Στρατιωτικών]] αναμίχθηκε με άλλους για παραχώρηση [[Σύνταγμα της Ελλάδας|συντάγματος]] στην [[Επανάσταση της 3ης Σεπτεμβρίου]]. Μετά τον θάνατο του [[Θεόδωρος Κολοκοτρώνης|Κολοκοτρώνη]], ανέλαβε αρχηγός του [[Ρωσικό κόμμα|Ρωσικού Κόμματο]]ς.
Το [[1841]] χρημάτισε υπουργός Στρατιωτικών στην [[Κυβέρνηση Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου 1841|κυβέρνηση του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου]] κατά τους μήνες Ιούλιο και Αύγουστο. Μετά τη παραίτησή του από υπουργός Στρατιωτικών αναμίχθηκε με άλλους για παραχώρηση συντάγματος στην [[Επανάσταση της 3ης Σεπτεμβρίου]]. Μετά τον θάνατο του [[Θεόδωρος Κολοκοτρώνης|Κολοκοτρώνη]] ανέλαβε αρχηγός του Ρωσικού Κόμματος.
Στις 3 Σεπτεμβρίου του 1843 ο λαός επαναστάτησε κατά του στέμματος ζητώντας την μετάβαση του πολιτεύματος από απόλυτη μοναρχία σε συνταγματική. Τις κρίσιμες εκείνες ώρες του πρωινού της 3ης Σεπτεμβρίου του 1843 ο Όθωνας ανέθεσε στον Ανδρέα Μεταξά να σχηματίσει κυβέρνηση με σκοπό την προετοιμασία αρχών και λαού για την ψήφιση του Συντάγματος. Ο Μεταξάς επέδειξε απόλυτη ψυχραιμία και μετριοπάθεια και για να αποφύγει το διχασμό του έθνους ζήτησε από τον Όθωνα να σχηματίσει υπουργείο με την συμμετοχή του φαναριώτη[[Φαναριώτες|Φαναριώτη]] [[Αλέξανδρος Μαυροκορδάτος|Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου]] και του Γαλλόφιλου[[Γαλλικό κόμμα|γαλλόφιλου]] [[Ιωάννης Κωλέττης|Ιωάννη Κωλέττη]]. Σχημάτισε [[Κυβέρνηση Ιωάννη Κωλέττη 1844|κυβέρνηση]] στις 3 Σεπτεμβρίου 1843 και ήταν ο πρώτος στην [[Πολιτική της Ελλάδας|πολιτική ιστορία]] της Ελλάδος [[πρόεδρος της κυβέρνησης|αρχηγός κυβερνήσεως]] που ονομάστηκε [[Πρωθυπουργός της Ελλάδας|πρωθυπουργός]]. Κατά τη διάρκεια της πρωθυπουργίας του διατήρησε τη τάξη και διενήργησε [[Ελληνικές εκλογές 1843|τις εκλογές]] για τη σύγκλιση της [[Η της Γ’ Σεπτεμβρίου εν Αθήναις Εθνική των Ελλήνων Συνέλευσις|Α΄ Εθνικής Συνέλευσης]] στη οποία εκλέχθηκε "τιμής ένεκεν" σε πέντε [[Εκλογική περιφέρεια|περιφέρειες]] και έλαβε μέρος στις εργασίες της. Τον επόμενο χρόνο που διενεργήθηκαν πάλι εκλογές της Α΄ Περιόδου (1844-1845) εκλέχθηκε βουλευτής [[Εκλογική περφέρεια Αττικής|Αττικής]], γενόμενος στη συνέχεια στην [[Κυβέρνηση Ιωάννη Κωλέττη 1844|κυβέρνηση Κωλέττη]] υπουργός των [[Υπουργείο Οικονομικών (Ελλάδα)|Οικονομικών]], θέση που διατήρησε από τον Αύγουστο 1844 μέχρι τον Αύγουστο του 1845, όταν παραιτήθηκε ύστερα από την προσπάθεια του τελευταίου να ανατρέψει το σύνταγμα. Κατά τα έτη 1846 και 1847 διετέλεσε [[Γερουσία (1844)|γερουσιαστής]] και από το 1850 μέχρι το 1859 βουλευτής Αττικής. Το [[1850]], προάχθηκε στο βαθμό του [[Αντιστράτηγος|αντιστρατήγου]], όπου και παρασημοφορήθηκε από τον Βασιλέα Όθωνα με τον Μεγαλόσταυρο.Στιςτου [[15Τάγμα Σεπτεμβρίουτου Σωτήρος|Τάγματος του Σωτήρος]]. Στις 15 Σεπτεμβρίου του ίδιου έτους, στάλθηκε ως πρέσβης της Ελλάδος στη [[Κωνσταντινούπολη]].
Με την έκρηξη όμως του [[Κριμαϊκός πόλεμος|Κριμαϊκού πολέμου]] έσπευσε να παραιτηθεί από την θέση του αυτή (στις 10-3- Μαρτίου 1854) και επανήλθε στην Αθήνα για ν΄να αποσυρθεί πλέον της πολιτικής. Το κίνημα της εξέγερσης της [[Θεσσαλία]]ς και της [[Ήπειρος|Ηπείρου]] φαίνεται πως το υποστήριξε κρυφά. Όμως απέκρουσε τη βιαστική απόφαση του Βασιλέως, όταν έσπευσε κρυφά στα [[Παλαιά Ανάκτορα|Ανάκτορα]] και τον έπεισε να μη μεταβεί προλαμβάνοντας έτσι τρομερά κατά της Ελλάδος δεινά. Λίγο πριν τον θάνατο του, φέρεται πως ο Όθωνας του ανέθεσε τον σχηματισμό κυβέρνησης αλλά εκείνος αρνήθηκε.
Ο Ανδρέας Μεταξάς διετέλεσε επίσης και πρόεδρος της Φιλεκπαιδευτικής Εταιρίας καθώς και πολλών φιλανθρωπικών ιδρυμάτων. Σε όλο τον βίο του υπήρξε γενναίος, ειλικρινής και φιλόπατρις με ακέραιο χαρακτήρα. Πέθανε στην Αθήνα τον Σεπτέμβριο του 1860.
