Η Μασαχουσέτη ιστορικά κατοικούταν από φυλές της γλωσσικής ομάδας Αλγκονκουιάν, όπως οι Γουαμπανόαγκ, οι Ναουσέτ, οι ΝιπμούκΝακ, η Ποτομτούκ, οι Μαχίκαν και οι Μασατσούσετ (από όπου προκύπτει και το σημερινό όνομα της περιοχής). Οι φυλές αυτές ήταν τροφοσυλέκτες και βασίζονταν κυρίως στο κυνήγι και το ψάρεμα, ενώ συμπληρωματικά καταγράφεται περιορισμένη καλλιέργεια σιτηρών και αραβοσίτου. Οι οικισμοί τους αποτελούταν από σκηνές και μακρόστενες καλύβες, ενώ αρχηγοί ήταν οι μεγαλύτεροι σε ηλικία άντρες. Οι πληθυσμοί των ιθαγενών αποδεκατίστηκαν από επιδημίες ανεμοβλογιάς, αμυγδαλών και γρίππης στις αρχές του 17ου αιώνα, λόγω της άφιξης των Ευρωπαίων και μεταφοράς νέων για τους ιθαγενείς ασθενειών.
