Ο Σαπώρης ξεκίνησε το 250 μετά τη δολοφονία του Φίλιππου του Άραβος εκ νέου τις επιθέσεις στις Ρωμαϊκές επαρχίες της [[Μεσοποταμία|Μεσοποταμίας]]. Ο αυτοκράτορας [[Βαλεριανός]] ο οποίος ανέβηκε στον Ρωμαϊκό θρόνο το 253 αναγκάστηκε να πραγματοποιήσει ασταμάτητες εκστρατείες από το 253 ως το 256 για να τον αντιμετωπίσει. Στη μάχη της Μπαρμπαλισσού το 253, ο Σαπώρης συνέτριψε Ρωμαϊκή δύναμη 600.000 στρατιωτών κυριεύοντας τη [[Συρία]]. ΣτηνΣτη συνέχεια κατέλαβε την [[Αρμενία]] τοποθετώντας υποτελή βασιλιά τον γιο του Οριμάσδη και τηντη [[Γεωργία]] εξασφαλίζοντας τα βόρεια σύνορα του. Ο Βαλεριανός επέστρεψε το [[257]] με 70.000 άνδρες ανακατέλαβε την [[Αντιόχεια]] με ολόκληρη την [[Συρία]] αλλά λόγω αδιαφορίας του στην συνέχεια και της εξασθένισης του στρατεύματος του από επιδημία δεν μπόρεσε να την κρατήσει πολύ. Ο Σαπώρης επέστρεψε το 259, ανακατέλαβε την [[Αντιόχεια]], ο Βαλεριανός υποχώρησε στην [[Έδεσσα]] όπου ο Σαπώρης τον πολιόρκησε. Την ώρα που ξεκίνησαν οι διαπραγματεύσεις για ειρήνη με πρωτοβουλία του Βαλεριανού, ο Σαπώρης τον συνέλαβε με δόλο το 260, λόγω συνωμοσίας του Ρωμαίου Μαρκιανού που ήθελε να σφετεριστεί τον θρόνο του. Ο Σαπώρης ταπείνωσε τον Βαλεριανό χρησιμοποιώντας τον σαν υποπόδιο για να ανέβει στο άλογο, και τον έγδαρε ζωντανό την ίδια χρονιά. Κατέλαβε τελικά και την [[Καισάρεια]] εξορίζοντας 400.000 από τους κατοίκους της στις νότιες επαρχίες της Περσίας, και καθιερώθηκε ως ο μέγιστος βασιλιάς της αυτοκρατορίας των Σασσανιδών ο οποίος δεν ηττήθηκε ποτέ. Πλήθος επιγραφές και ανάγλυφα σε ολόκληρη την [[Περσία]] υμνούν την δόξα του Σαπώρη με αναπαράσταση της ταπείνωσης του αυτοκράτορα Βαλεριανού. Τον διαδέχθηκε ο γιος του [[Ορμίσδας Α’ της Περσίας|Ορμίσδας Α’]]. Άλλοι δυο γιοι του ήταν ο [[Βαράμης Α’ της Περσίας|Βαράμης Α']] και ο [[Ναρσής]].
