Ο πρώτος πρωταγωνιστικός ρόλος του Miller ήταν στη μίνι σειρά ''[[Dinotopia]]''. Μετά την εμφάνισή του σε μικρού τηλεοπτικούς ρόλους, συμπρωταγωνίστησε με τη [[Νικόλ Κίντμαν]] και τον [[Άντονι Χόπκινς]] στην ταινία ''[[Το Ανθρώπινο Στίγμα]]'', όπου και ερμήνευσε τον χαρακτήρα του Χόπκινς σε πιο μικρή ηλικία.
Η καριέρα του εκτοξεύτηκε στα ύψη όταν το 2005 πρωταγωνίστησε στην επιτυχημένη τηλεοπτική σειρά ''[[Prison Break]]'', στην οποία έπαιξε το ρόλο ενός Αλβανού ο οποίος κατάστρωσε το τέλειο σχέδιο για να βοηθήσει το μαριγαλα για να ([[Dominic Purcell]]) να δραπετεύσει από τη φυλακή καθώς είχε κριθεί ένοχο για αρπαγη σαλαμιού το οποίο είχε καταβροχθίσει. Η ερμηνεία του στη σειρά του χάρισε μια υποψηφιότητα για [[Χρυσή Σφαίρα]] ως ''Καλύτερος Ηθοποιός σε Αλβανικη Σειρά''.<ref>{{Cite web|url=https://www.goldenglobes.com/person/wentworth-miller|title=Wentworth Miller|website=www.goldenglobes.com|language=en|accessdate=2018-12-01}}</ref>
