Τον Ιανουάριο του [[1924]] έγινε υπουργός Δικαιοσύνης στην [[Κυβέρνηση Ελευθερίου Βενιζέλου 1924|κυβέρνηση Βενιζέλου του 1924]] και αμέσως μετά πρωθυπουργός ([[Κυβέρνηση Γεωργίου Καφαντάρη 1924]]). Στη συνέχεια (1924) ίδρυσε το [[Κόμμα Προοδευτικών Φιλελεύθερων|Κόμμα των Προοδευτικών Φιλελευθέρων]], το οποίο μετονομάζεται από το 1928 σε ''Κόμμα[[Προοδευτικό Προοδευτικών ΦιλελευθέρωνΚόμμα]]''<ref>Σωτήρης Καραγιάννης, «Η αποχή του Προοδευτικού κόμματος από τις εκλογές της 31ης Μαρτίου 1946 και ο αντίκτυπός της στον Κεντρώο χώρο», στο: Πάντειον Πανεπιστήμιο Κοινωνικών και Πολιτικών Επιστημών, Ο Γεώργιος Καφαντάρης και η εποχή του 1873-1946- Πρακτικά Συνεδρίου (Καρπενήσι 26, 27, 28 Μαΐου 1988, Αθήνα, 1991, σελ.116</ref>. Στις 6 Φεβρουαρίου 1924 ορκίστηκε η κυβέρνησή του καταθέτοντας σχεδόν αμέσως στη Βουλή νομοσχέδιο για τη διεξαγωγή δημοψηφίσματος που θα έλυνε το καθεστωτικό. Ο Στρατιωτικός Σύνδεσμος απηύθηνε διάβημα στον Καφαντάρη με το οποίο του δήλωνε πως ήταν αποφασισμένος να εγκαθιδρύσει Δημοκρατία με κάθε τρόπο. Τελικά ο Καφαντάρης παραιτήθηκε στις 6 Μαρτίου 1924. Ελπίζοντας σε μια υποστήριξη του Βενιζέλου δήλωνε πως δεν θα υποχωρούσε σε εκβιασμούς. <ref>Θάνος Βερέμης, «Οι στρατιωτικοί και ο Γεώργιος Καφαντάρης» στο: Πάντειον Πανεπιστήμιο Κοινωνικών και Πολιτικών Επιστημών, ''Ο Γεώργιος Καφαντάρης και η εποχή του 1873-1946''- Πρακτικά Συνεδρίου (Καρπενήσι 26, 27, 28 Μαΐου 1988, Αθήνα, 1991, σελ.143 κεξ.</ref>Τον Δεκέμβριο του 1929 βρέθηκε πολύ κοντά στην εκλογή του ως προέδρου της Δημοκρατίας και όταν ο τότε Πρόεδρος της Δημοκρατίας ναύαρχος Παύλος Κουντουργιώτης υπέβαλε την παραίτησή του από το αξίωμα επικαλούμενος λόγους υγείας και ηλικίας. <ref>Σωτήρης Ριζάς, «Ο Γεώργιος Καφαντάρης και η υποψηφιότητά του για την Προεδρία της Δημοκρατίας (Δεκέμβριος 1929)», στο: Πάντειον Πανεπιστήμιο Κοινωνικών και Πολιτικών Επιστημών, ''Ο Γεώργιος Καφαντάρης και η εποχή του 1873-1946''- Πρακτικά Συνεδρίου (Καρπενήσι 26, 27, 28 Μαΐου 1988, Αθήνα, 1991, σελ.169</ref>
