Τον 3ο αιώνα π.χΧ. που η Ζάκυνθος ανήκε στην [[Αιτωλική Συμπολιτεία]] την κατέλαβε ο [[Φίλιππος Ε΄ της Μακεδονίας]]. Ο Ρωμαίος [[Πραίτορας]] κατέλαβε προσωρινά την πόλη της Ζακύνθου εκτός από την Ακρόπολη (211 π.χΧ.) αλλά ο Φίλιππος Ε΄ λίγο αργότερα την ανακατέλαβε. Η Ζάκυνθος κατακτήθηκε οριστικά από την [[Ρώμη]] με τον στρατηγό Μάρκο Φούλβιους Νομπίλιορ (191 π.χΧ.). Στους [[Μιθριδατικοί πόλεμοι|Μιθριδατικούς πολέμους]] δέχτηκε επίθεση από τον στρατηγό του [[Μιθριδάτης ΣΤ΄ Ευπάτωρ|Μιθριδάτη]] Αρχέλαο αλλά αποκρούστηκε.<ref>Smith, William (1854). Dictionary of Greek and Roman Geography. John Murray.</ref> Οι Ρωμαίοι της παραχώρησαν σχετική αυτονομία, σύμφωνα με την τοπική παράδοση ο χριστιανισμός διαδόθηκε στο νησί από την [[Μαρία Μαγδαληνή]] το 34 μ.Χ. όταν το πλοίο που την μετέφερε στην Ρώμη σταμάτησε για λίγο στην Ζάκυνθο.
Στη διάρκεια των πρώτων βυζαντινών χρόνων το νησί λεηλατείται από πειρατές και Βάνδαλους. Τον [[Μεσαίωνας|Μεσαίωνα]] το νησί ανήκε μέχρι το 1185 στο [[Βυζαντινή Αυτοκρατορία|Βυζαντινό]] [[Θέμα Κεφαλληνίας]] μαζί με τα υπόλοιπα Επτάνησα.<ref>Harrison, Dr. David (December 2013). "The Hidden Mysteries of Kefalonia; Crusaders, Byzantium and Venetians"</ref>
