Βικιπαίδεια

Οσελταμιβίρη

χημική ένωση
(Ανακατεύθυνση από Tamiflu)

Η οσελταμιβίρη, που πωλείται με την επωνυμία Tamiflu, είναι αντιικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία και την πρόληψη της γρίπης Α και της γρίπης Β. Πολλές ιατρικές οργανώσεις το συνιστούν σε άτομα που έχουν επιπλοκές ή διατρέχουν υψηλό κίνδυνο επιπλοκών εντός 48 ωρών από τα πρώτα συμπτώματα μόλυνσης. Το συνιστούν για την πρόληψη μόλυνσης σε άτομα υψηλού κινδύνου, αλλά όχι στον γενικό πληθυσμό. Τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων (CDC) συνιστούν στους κλινικούς ιατρούς να χρησιμοποιούν τη διακριτική τους ευχέρεια για να θεραπεύσουν εκείνους με χαμηλότερο κίνδυνο που παρουσιάζουν εντός 48 ωρών από τα πρώτα συμπτώματα μόλυνσης.[3][4][5] Λαμβάνεται από το στόμα, είτε ως χάπι είτε ως υγρό.[6]

Οσελταμιβίρη
Ονομασία IUPAC
ethyl (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)-cyclohex-1-ene-1-carboxylate
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςTamiflu
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa699040
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: B1 [1]
  • US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος) [1]
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα (σκληρό καψίδιο και υγρό)
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα>80%[2]
Πρωτεϊνική σύνδεση42% (προφάρμακο), 3% (ενεργός μεταβολίτης)[2]
ΜεταβολισμόςΉπαρ, σε καρβοξυλική οσελταμιβίρη[2]
Βιολογικός χρόνος ημιζωής1–3 ώρες, 6–10 ώρες (ενεργός μεταβολίτης)[2]
ΑπέκκρισηΟλυρα (>90% ως καρβοξυλική οσελταμιβίρη), κόπρανα[2]
Κωδικοί
Αριθμός CAS196618-13-0 N 204255-11-8
Κωδικός ATCJ05AH02
PubChemCID 65028
DrugBankDB00198 YesY
ChemSpider58540 YesY
UNII20O93L6F9H YesY
KEGGD08306 YesY
ChEBICHEBI:7798 YesY
ChEMBLCHEMBL1229 YesY
ΣυνώνυμαGS-4104
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC16H28N2O4
Μοριακή μάζα312,41 g·mol−1
  (verify)

Οι συστάσεις σχετικά με την οσελταμιβίρη είναι αμφιλεγόμενες, όπως και οι κριτικές για τις συστάσεις.[3][7][8] Μια ανασκόπηση της Cochrane 2014 κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η οσελταμιβίρη δεν μειώνει τις νοσηλείες και ότι δεν υπάρχουν ενδείξεις μείωσης των επιπλοκών της γρίπης.[9] Δύο μετα-αναλύσεις κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα οφέλη σε εκείνους που είναι κατά τα άλλα υγιείς δεν υπερτερούν των κινδύνων που συνδέονται με αυτό.[10] Βρήκαν επίσης λίγα στοιχεία σχετικά με το εάν η θεραπεία αλλάζει τον κίνδυνο νοσηλείας ή θανάτου σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου.[11] Ωστόσο, μια άλλη μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι η οσελταμιβίρη ήταν αποτελεσματική για την πρόληψη της γρίπης σε ατομικό και οικιακό επίπεδο.[12]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν έμετο, διάρροια, πονοκέφαλο και προβλήματα ύπνου.[6] Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ψυχιατρικά συμπτώματα και επιληπτικές κρίσεις.[13][14] Στις Ηνωμένες Πολιτείες συνιστάται στη μόλυνση από τη γρίπη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Έχει ληφθεί από μικρό αριθμό εγκύων γυναικών χωρίς σημάδια προβλημάτων.[1] Μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης σε άτομα με νεφρικά προβλήματα.

Η οσελταμιβίρη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις ΗΠΑ το 1999.[6] Ήταν ο πρώτος αναστολέας νευραμινιδάσης διαθέσιμος από το στόμα.[15] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, αλλά υποβαθμίστηκε σε "συμπληρωματική" κατάσταση το 2017.[16][17][18] Μια γενόσημη έκδοση εγκρίθηκε στις ΗΠΑ το 2016.[19][20] Το 2017, ήταν η 159η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 3 εκατομμύρια συνταγές.[21][22]

Ιατρική χρήση Επεξεργασία

 
Ένα καψίδιο οσελταμιβίρης

Η οσελταμιβίρη χρησιμοποιείται για την πρόληψη και τη θεραπεία της γρίπης που προκαλείται από ιούς της γρίπης Α και Β.[6][23] Ο ΠΟΥ υποστηρίζει τη χρήση του για σοβαρή ασθένεια λόγω επιβεβαιωμένης ή ύποπτης μόλυνσης από ιό γρίπης σε άτομα με σοβαρή ασθένεια που έχουν νοσηλευτεί.[18] Ο λόγος κινδύνου-οφέλους της οσελταμιβίρης είναι αμφιλεγόμενος.[8][9] Το 2017, μεταφέρθηκε από τον πυρήνα στη συμπληρωματική λίστα με βάση τη χαμηλότερη σχέση κόστους-αποτελεσματικότητας.[24] Η επιτροπή εμπειρογνωμόνων δεν συνέστησε τη διαγραφή της οσελταμιβίρης από το EML και το EMLc, αναγνωρίζοντας ότι είναι το μόνο φάρμακο που περιλαμβάνεται στους πρότυπους καταλόγους για ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση λόγω γρίπης και στην ετοιμότητα για πανδημίας γρίπης. Ωστόσο, η Επιτροπή σημείωσε ότι, μετά την ένταξη της οσελταμιβίρης στον πρότυπο κατάλογο το 2009, νέα στοιχεία για την εποχική και πανδημική γρίπη έχουν μειώσει τις προηγούμενες εκτιμήσεις για το μέγεθος της επίδρασης της oσελταμιβίρης στα σχετικά κλινικά αποτελέσματα. Η επιτροπή εισηγήθηκε την τροποποίηση της καταλογράφησης της οσελταμιβίρης, μεταφέροντας το φάρμακο από τον πυρήνα στον συμπληρωματικό κατάλογο και ότι η χρήση του περιορίζεται σε σοβαρές ασθένειες λόγω επιβεβαιωμένης ή ύποπτης λοίμωξης από ιό γρίπης σε ασθενείς σε κρίσιμη κατάσταση. Η επιτροπή εμπειρογνωμόνων σημείωσε ότι οι οδηγίες του ΠΟΥ για τη φαρμακολογική διαχείριση της πανδημίας και της εποχικής γρίπης θα ενημερωθούν το 2017: εκτός εάν δοθούν νέες πληροφορίες για την υποστήριξη της χρήσης της οσελταμιβίρης σε εποχιακές και πανδημικές εστίες, η επόμενη επιτροπή εμπειρογνωμόνων θα μπορούσε να εξετάσει τη διαγραφή της οσελταμιβίρης.[16]

Τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων των ΗΠΑ (CDC), το Ευρωπαϊκό Κέντρο Πρόληψης και Ελέγχου Νόσων (ECDC), η Δημόσια Επιτροπή Υγείας της Αγγλίας και η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής (AAP) προτείνουν τη χρήση οσελταμιβίρης σε άτομα που έχουν επιπλοκές ή διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για επιπλοκές.[3][4][25][26][27] Αυτό περιλαμβάνει όσους νοσηλεύονται, μικρά παιδιά, άτομα άνω των 65 ετών, άτομα με άλλα σημαντικά προβλήματα υγείας, έγκυες και αυτόχθονες λαοί της Αμερικής μεταξύ άλλων. Η Εταιρεία Λοιμωδών Νόσων της Αμερικής έχει την ίδια θέση με το CDC[7]

Μια συστηματική ανασκόπηση συστηματικών ανασκοπήσεων στο PLoS One δεν βρήκε στοιχεία για οφέλη σε άτομα που διατρέχουν κίνδυνο, σημειώνοντας ότι "οι δοκιμές δεν σχεδιάστηκαν ή τροφοδοτήθηκαν για να δώσουν αποτελέσματα σχετικά με σοβαρές επιπλοκές, νοσηλεία και θνησιμότητα",[10] όπως και μια ανασκόπηση του 2014 της Cochrane.[28] Η ανασκόπηση Cochrane συνέστησε περαιτέρω: «Με βάση τα ευρήματα αυτής της επανεξέτασης, οι κλινικοί ιατροί και οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής πρέπει να αναθεωρήσουν επειγόντως τις τρέχουσες συστάσεις για τη χρήση των αναστολέων της νευραμινιδάσης (NIs) για άτομα με γρίπη.» Αυτό δεν χρησιμοποιεί NIs για πρόληψη ή θεραπεία. "Με βάση αυτά τα ευρήματα φαίνεται ότι δεν υπάρχουν στοιχεία για τους ασθενείς, τους κλινικούς ιατρούς ή τους υπεύθυνους χάραξης πολιτικής να χρησιμοποιούν αυτά τα φάρμακα για την πρόληψη σοβαρών αποτελεσμάτων, τόσο στην ετήσια γρίπη όσο και στην πανδημία γρίπης."

Το CDC, το ECDC, η Δημόσια Υγεία Αγγλία, η Εταιρεία Λοιμωδών Νοσημάτων της Αμερικής, ο AAP και η Roche (ο δημιουργός) απορρίπτουν τα συμπεράσματα της Cochrane Review, υποστηρίζοντας εν μέρει ότι η ανάλυση σχηματίζει ακατάλληλα συμπεράσματα σχετικά με τα αποτελέσματα σε άτομα με σοβαρή ασθένεια καθώς βασίστηκε στα αποτελέσματα που παρατηρήθηκαν κυρίως σε υγιείς πληθυσμούς και ότι η ανάλυση περιελάμβανε ακατάλληλα αποτελέσματα από άτομα που δεν είχαν μολυνθεί με γρίπη.[3][4][7][26][27] Ο EMA δεν άλλαξε την επισήμανση του φαρμάκου σε απάντηση στη μελέτη Cochrane.[29]

Σε αυτούς που κατά τα άλλα είναι υγιείς, το CDC δηλώνει ότι τα αντιιικά φάρμακα μπορούν να εξεταστούν εντός των πρώτων 48 ωρών.[25] Μια γερμανική οδηγία κλινικής πρακτικής συνιστά να μην χρησιμοποιείται.[30]

Όσον αφορά το 2017, το CDC δε συνιστά τη χρήση οσελταμιβίρης για πρόληψη λόγω ανησυχιών για διάδοση της ανάπτυξης αντίστασης.[25] Συστήνει ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί για πρόληψη σε άτομα υψηλού κινδύνου που έχουν εκτεθεί στη γρίπη εντός 48 ωρών και δεν έχουν εμβολιαστεί προσφάτως. Το συνιστούν κατά τη διάρκεια ξεσπάσματος σε μονάδες μακροχρόνιας φροντίδας και σε όσους είναι ανοσοκατασταλμένοι.

Παρενέργειες Επεξεργασία

Συχνές παρενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία οσελταμιβίρη (εμφανίζεται σε πάνω από 1 τοις εκατό των ατόμων) περιλαμβάνουν ναυτία και έμετο. Σε ενήλικες, η οσελταμιβίρη αύξησε τον κίνδυνο ναυτίας για τον οποίο ο αριθμός που χρειαζόταν να βλάψει ήταν 28 και για τον εμετό ήταν 22. Έτσι, για κάθε 22 ενήλικες που έλαβαν οσελταμιβίρη κάποιος έμετο να κάνει εμετό. Στη θεραπεία των παιδιών, η οσελταμιβίρη προκάλεσε επίσης εμετό, ένα σε κάθε 19 παιδιά. Στην πρόληψη υπήρχαν περισσότεροι πονοκέφαλοι, νεφρικά και ψυχιατρικά συμβάντα. Η επίδραση της οσελταμιβίρης στην καρδιά είναι ασαφής: μπορεί να μειώσει τα καρδιακά συμπτώματα, αλλά μπορεί επίσης να προκαλέσει σοβαρές αρρυθμίες.[28]

Οι αναφορές μετά την κυκλοφορία περιλαμβάνουν φλεγμονή του ήπατος και αυξημένα ηπατικά ένζυμα, εξάνθημα, αλλεργικές αντιδράσεις όπως αναφυλαξία, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, μη φυσιολογικούς καρδιακούς ρυθμούς, επιληπτικές κρίσεις, σύγχυση, επιδείνωση του διαβήτη και αιμορραγική κολίτιδα και σύνδρομο Stevens-Johnson.[31][32]

Τα ένθετα συσκευασίας των ΗΠΑ και της ΕΕ της οσελταμιβίρης περιέχουν προειδοποίηση για ψυχιατρικά αποτελέσματα που παρατηρούνται κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία. Η συχνότητα αυτών φαίνεται να είναι χαμηλή και δεν έχει αποδειχθεί ο αιτιολογικός ρόλος της οσελταμιβρίης.[33] Η ανασκόπηση της Cochrane του 2014 βρήκε επίδραση δόσης-απόκρισης σε ψυχιατρικά συμβάντα. Σε δοκιμές πρόληψης σε ενήλικες ένα άτομο βλάπτηκε για κάθε 94 υπό αγωγή.[28] Καμία από τις δύο πιο αναφερόμενες δημοσιευμένες δοκιμές θεραπείας της οσελταμιβίρης ανέφερε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που οφείλονται σε φάρμακα.[34]

Είναι στη κατηγορία εγκυμοσύνης C στις Ηνωμένες Πολιτείες και η κατηγορία Β στην Αυστραλία, που σημαίνει ότι έχει ληφθεί από μικρό αριθμό γυναικών χωρίς σημάδια προβλημάτων και σε μελέτες σε ζώα φαίνεται ασφαλής.[23][35] Μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης σε άτομα με νεφρικά προβλήματα.[6]

Μηχανισμός δράσης Επεξεργασία

Η οσελταμιβίρη είναι ένας αναστολέας νευραμινιδάσης, δηλαδή ένας ανταγωνιστικός αναστολέας του ενζύμου της νευραμινιδάσης της γρίπης. Το ένζυμο διασπά το σιαλικό οξύ που βρίσκεται στις γλυκοπρωτεΐνες στην επιφάνεια των ανθρώπινων κυττάρων που βοηθά τα νέα ιικά σωμάτια να εξέλθουν από το κύτταρο. Έτσι, η οσελταμιβίρη εμποδίζει την απελευθέρωση νέων ιικών σωματιδίων.[23]

Η συντριπτική πλειονότητα των μεταλλάξεων που παρέχουν αντίσταση είναι υποκαταστάσεις υπολειμμάτων απλού αμινοξέος (His274Tyr σε Ν1) στο ένζυμο νευραμινιδάσης. Μια μετα-ανάλυση του 2011 για 15 μελέτες διαπίστωσε το συγκεντρωτικό ποσοστό επίπτωσης για την αντίσταση στη οσελταμιβίρη ήταν 2,6%. Οι αναλύσεις υποομάδων ανίχνευσαν υψηλότερα ποσοστά στους ασθενείς με γρίπη Α, ειδικά του υποτύπου H1N1. Διαπιστώθηκε ότι ένας σημαντικός αριθμός ασθενών μπορεί να γίνει ανθεκτικός στην οσελταμιβίρη ως αποτέλεσμα της χρήσης οσελταμιβίρης και ότι η αντίσταση στην οσελταμιβίρη μπορεί να σχετίζεται σημαντικά με πνευμονία.[36] Σε σοβαρά ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς υπήρχαν αναφορές για παρατεταμένη απόρριψη ιού ανθεκτικού στην οσελταμιβίρη ή τη ζανμιβίρη, ακόμη και μετά τη διακοπή της θεραπείας με οσελταμιβίρη.[3]

Όσον αφορά τον Δεκέμβριο του 2010, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας κατέγραψε 314 δείγματα παγκοσμίως σχετικά με την πανδημία γρίπης Η1Ν1 το 2009 έδειξαν αντοχή στην οσελταμιβίρη.[37]

Από το 2009 έως το 2014, η αντίσταση στην οσελταμιβίρη ήταν πολύ χαμηλή στην εποχική γρίπη. Στην περίοδο γρίπης 2010–11, το 99,1% του H1N1, το 99,8% του H3N και το 100% της γρίπης Β παρέμειναν ευαίσθητα στην οσελταμιβίρη στις ΗΠΑ.[38] Τον Ιανουάριο του 2012, τα CDC των ΗΠΑ και της Ευρώπης ανέφεραν ότι όλα τα δείγματα εποχικής γρίπης που δοκιμάστηκαν από τον Οκτώβριο του 2011 ήταν ευαίσθητα στην οσελταμιβίρη.[39][40] Κατά την περίοδο 2013–14 μόνο το 1% του ιού H1N1 του 2009 παρουσίασε αντίσταση στην οσλεταμιβίρη. Κανένας άλλος ιός της γρίπης δεν ήταν ανθεκτικός στην οσελταμιβίρη.[41]

Φαρμακοκινητική Επεξεργασία

Η βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος είναι πάνω από 80% και μεταβολίζεται εκτενώς στη δραστική του μορφή κατά την πρώτη διέλευση από το ήπαρ. Έχει όγκο κατανομής 23-26 λίτρα. Ο χρόνος ημιζωής του είναι περίπου 1-3 ώρες και ο ενεργός καρβοξυλικός μεταβολίτης του έχει χρόνο ημιζωής 6-10 ώρες. Περισσότερο από το 90% της από του στόματος δόσης αποβάλλεται στα ούρα ως ενεργός μεταβολίτης.[2]

Ιστορία Επεξεργασία

 
Πλάκα από τον Φρανσουά-Πιέρ Σωμετό στο έργο του 1833 "Flore Medicale"

Η οσελταμιβίρη ανακαλύφθηκε από επιστήμονες της Gilead Sciences χρησιμοποιώντας το σικιμικό οξύ ως αφετηρία για τη σύνθεση. Το σικιμικό οξύ ήταν αρχικά διαθέσιμο μόνο ως εκχύλισμα κινεζικού αστεροειδούς γλυκάνισου, αλλά μέχρι το 2006, το 30% της παραγωγής γινόταν από ανασυνδυασμένα E. coli.[42][43] Η Gilead χορήγησε αποκλειστική άδεια στα σχετικά διπλώματα ευρεσιτεχνίας της στη Roche το 1996. Το δίπλωμα ευρεσιτεχνίας του φαρμάκου δεν έχει προστατευτεί στην Ταϊλάνδη, στις Φιλιππίνες, στην Ινδονησία και σε πολλές άλλες χώρες.

Το 1999, η FDA ενέκρινε τη φωσφορική οσελταμιβίρη για τη θεραπεία της γρίπης σε ενήλικες[44] βάσει δύο διπλών τυφλών, τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών. Τον Ιούνιο του 2002, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) ενέκρινε τη φωσφορική οσελταμιβίρη για την προφύλαξη και τη θεραπεία της γρίπης. Το 2003, μια συγκεντρωτική ανάλυση δέκα τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η οσελταμιβρίη μείωσε τον κίνδυνο λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος με αποτέλεσμα τη χρήση αντιβιοτικών και την εισαγωγή στο νοσοκομείο σε ενήλικες.[45]

Παραπομπές Επεξεργασία

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 «Oseltamivir (Tamiflu) Use During Pregnancy». Drugs.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Σεπτεμβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 16 Ιανουαρίου 2017. 
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 «Pharmacokinetics of oseltamivir: an oral antiviral for the treatment and prophylaxis of influenza in diverse populations». The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 65 Suppl 2: ii5–ii10. April 2010. doi:10.1093/jac/dkq015. PMID 20215135. 
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 «CDC Recommendations for Influenza Antiviral Medications Remain Unchanged». U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 10 Απριλίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 18 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 16 Ιανουαρίου 2017. 
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 European Centre for Disease Prevention and Control (2 Ιουνίου 2014). «New and updated evaluations of neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza published». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 Νοεμβρίου 2014. 
  5. ↑ «Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the treatment of influenza». National Institute for Health and Care Excellence (NICE). 25 Φεβρουαρίου 2009. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 18 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 16 Ιανουαρίου 2017. 
  6. ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 «Oseltamivir Phosphate Monograph for Professionals». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 13 Μαΐου 2016. Ανακτήθηκε στις 8 Ιανουαρίου 2017. 
  7. ↑ 7,0 7,1 7,2 «IDSA Continues to Recommend Antivirals for Influenza». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 24 Απριλίου 2014. 
  8. ↑ 8,0 8,1 Brownlee, Shannon (19 Φεβρουαρίου 2013). «Tamiflu: Myth and Misconception». The Atlantic. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 29 Δεκεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 7 Δεκεμβρίου 2014. 
  9. ↑ 9,0 9,1 «Tamiflu report comes under fire». Nature 508 (7497): 439–40. April 2014. doi:10.1038/508439a. PMID 24759392. Bibcode: 2014Natur.508..439B. 
  10. ↑ 10,0 10,1 «The value of neuraminidase inhibitors for the prevention and treatment of seasonal influenza: a systematic review of systematic reviews». PLOS ONE 8 (4): e60348. 2013. doi:10.1371/journal.pone.0060348. PMID 23565231. Bibcode: 2013PLoSO...860348M. 
  11. ↑ «Effectiveness of oseltamivir in adults: a meta-analysis of published and unpublished clinical trials». Family Practice 30 (2): 125–33. April 2013. doi:10.1093/fampra/cms059. PMID 22997224. 
  12. ↑ «Use of neuraminidase inhibitors for rapid containment of influenza: a systematic review and meta-analysis of individual and household transmission studies». PLOS ONE 9 (12): e113633. 9 December 2014. doi:10.1371/journal.pone.0113633. PMID 25490762. Bibcode: 2014PLoSO...9k3633O. 
  13. ↑ «Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children (published trials only)». The Cochrane Database of Systematic Reviews 4 (4): CD002744. April 2012. doi:10.1002/14651858.CD002744.pub4. PMID 22513907. 
  14. ↑ «Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments». BMJ 348: g2545. April 2014. doi:10.1136/bmj.g2545. PMID 24811411. 
  15. ↑ «Oseltamivir: a first line defense against swine flu». Medicinal Chemistry 6 (4): 247–51. July 2010. doi:10.2174/1573406411006040247. PMID 20843284. 
  16. ↑ 16,0 16,1 The selection and use of essential medicines: report of the WHO Expert Committee, 2017 (including the 20th WHO Model List of Essential Medicines and the 6th Model List of Essential Medicines for Children). Geneva: World Health Organization. 2017. ISBN 9789241210157. WHO technical report series;1006. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  17. ↑ Ebell, Mark H (12 July 2017). «WHO downgrades status of oseltamivir». BMJ 358: j3266. doi:10.1136/bmj.j3266. PMID 28701339. http://www.bmj.com/cgi/content/short/359/nov14_4/j5281. 
  18. ↑ 18,0 18,1 World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  19. ↑ «The FDA approves first generic version of widely used influenza drug, Tamiflu». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 4 Αυγούστου 2016. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Αυγούστου 2016. Ανακτήθηκε στις 6 Αυγούστου 2016. 
  20. ↑ «Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs». U.S. Food and Drug Administration (FDA). Ανακτήθηκε στις 9 Ιανουαρίου 2020. 
  21. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 22 Δεκεμβρίου 2018. 
  22. ↑ «Oseltamivir Phosphate - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Μαρτίου 2021. Ανακτήθηκε στις 11 Απριλίου 2020. 
  23. ↑ 23,0 23,1 23,2 «Tamiflu- oseltamivir phosphate capsule Tamiflu- oseltamivir phosphate powder, for suspension». DailyMed. 15 Νοεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 30 Ιανουαρίου 2020. 
  24. ↑ «WHO downgrades oseltamivir on drugs list after reviewing evidence». BMJ 357: j2841. June 2017. doi:10.1136/bmj.j2841. PMID 28607038. 
  25. ↑ 25,0 25,1 25,2 «Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians». U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 3 Δεκεμβρίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 13 Δεκεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 9 Δεκεμβρίου 2014. 
  26. ↑ 26,0 26,1 Committee On Infectious Diseases (November 2014). «Recommendations for prevention and control of influenza in children, 2014-2015». Pediatrics 134 (5): e1503-19. doi:10.1542/peds.2014-2413. PMID 25246619. 
  27. ↑ 27,0 27,1 Public Health England (Νοεμβρίου 2014). «The use of antivirals for the treatment and prophylaxis of influenza: PHE summary of current guidance for healthcare professionals» (PDF). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 8 Δεκεμβρίου 2014. 
  28. ↑ 28,0 28,1 28,2 «Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and children». The Cochrane Database of Systematic Reviews 4 (4): CD008965. April 2014. doi:10.1002/14651858.CD008965.pub4. PMID 24718923. 
  29. ↑ «Researchers, regulators and Roche row over stockpiled drug Tamiflu». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Σεπτεμβρίου 2015. 
  30. ↑ «The diagnosis and treatment of acute cough in adults». Deutsches Ärzteblatt International 111 (20): 356–63. May 2014. doi:10.3238/arztebl.2014.0356. PMID 24882627. 
  31. ↑ «Roche – Doing now what patients need next» (PDF). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 3 Νοεμβρίου 2005. 
  32. ↑ Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
  33. ↑ Waknine, Yael (2006). «Tamiflu May Be Linked to Risk for Self-Injury and Delirium». Medscape. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 November 2011. https://web.archive.org/web/20111125173524/http://www.medscape.com/viewarticle/547783. Ανακτήθηκε στις 17 May 2008. 
  34. ↑ «Oseltamivir: another case of regulatory failure?». BMJ 348 (apr09 8): g2591. 9 April 2014. doi:10.1136/bmj.g2591. 
  35. ↑ «Prescribing medicines in pregnancy database». Australian Government. 3 Μαρτίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 22 Απριλίου 2014. 
  36. ↑ «Systematic review of influenza resistance to the neuraminidase inhibitors». BMC Infectious Diseases 11 (1): 134. May 2011. doi:10.1186/1471-2334-11-134. PMID 21592407. 
  37. ↑ «Update on oseltamivir resistance to influenza H1N1 (2009) viruses» (PDF). World Health Organization (WHO). 15 Δεκεμβρίου 2010. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 27 Ιανουαρίου 2011. Ανακτήθηκε στις 30 Δεκεμβρίου 2010. 
  38. ↑ «2010-2011 Influenza Season Summary». U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Ιανουαρίου 2012. 
  39. ↑ «2011-2012 Influenza Season Week 51 ending December 24, 2011». U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 17 Μαΐου 2013. 
  40. ↑ «Main surveillance developments in week 51/2011 (19–25 December 2011)» (PDF). European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Ιανουαρίου 2012. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 10 Ιουνίου 2012. 
  41. ↑ «CDC Influenza Division Key Points, March 28, 2014» (PDF). U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). 28 Μαρτίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 2 Απριλίου 2014. Ανακτήθηκε στις 15 Απριλίου 2014. 
  42. ↑ «Tamiflu: the supply problem». Angewandte Chemie 45 (44): 7330–4. November 2006. doi:10.1002/anie.200602623. PMID 17051628. 
  43. ↑ «Expanding horizons of shikimic acid. Recent progresses in production and its endless frontiers in application and market trends». Applied Microbiology and Biotechnology 97 (10): 4277–87. May 2013. doi:10.1007/s00253-013-4840-y. PMID 23553030. 
  44. ↑ «Drug Approval Package: Tamiflu (Oseltamivir Phosphate) NDA# 021087». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24 Δεκεμβρίου 1999. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 Ιανουαρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 9 Ιανουαρίου 2020. 
  45. ↑ «Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations». Archives of Internal Medicine 163 (14): 1667–72. July 2003. doi:10.1001/archinte.163.14.1667. PMID 12885681. 
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Οσελταμιβίρη&oldid=10388060"