Πολέμησε στον [[Λαμιακός πόλεμος|Λαμιακό Πόλεμο]], βοηθώντας τον [[Αντίπατρος|Αντίπατρο]] να νικήσει τους Έλληνες που είχαν εξεγερθεί. Ο Πολυπέρχων κατέβαλε το θεωρούμενο έως τότε αήττητο θεσσαλικό ιππικό του Μένωνα. Το 319 π.Χ. ο [[Αντίπατρος]] τον τοποθέτησε επίτροπο του κράτους. Από το γεγονός αυτό δυσαρεστήθηκε ο γιος του Αντίπατρου, [[Κάσσανδρος]], ο οποίος συμμάχησε με τον Αντίγονο και τον Πτολεμαίο και επιχείρησε να του αφαιρέσει την εξουσία. Αρχικά νίκησε ο Πολυπέρχων, που είχε σύμμαχο τον [[Ευμένης ο Καρδιανός|Ευμένη]]. Αλλά το 318 π.Χ. ο στόλος του ηττήθηκε από τον [[Αντίγονος ο Μονόφθαλμος|Αντίγονο]], ενώ το 317 ο Κάσσανδρος έθεσε υπό τον έλεγχό του την Αθήνα. Ο Πολυπέρχων διώχτηκε από την Μακεδονία, από τον Κάσσανδρο ο οποίος είχε υπό την εξουσία του τον ανάπηρο βασιλιά [[Φίλιππος Γ΄ της Μακεδονίας|Φίλιππο Αρριδαίο]] και τη σύζυγό του [[Ανταία Ευρυδίκη της Μακεδονίας|Ανταία Ευρυδίκη]].<br>
