Λορλατινίμπη

Η λορλατινίμπη (αγγλ. Lorlatinib) είναι φαρμακευτική δραστική ένωση, πολύπλοκης χημικής δομής που ανήκει στις πυριδίνες, και η οποία σήμερα πωλείται με το εμπορικό όνομα Lorbrena στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής, τον Καναδά και την Ιαπωνία, και ως Lorviqua στην Ευρωπαϊκή Ένωση.

Η πολύπλοκη χημική δομή της λορλατινίμπης.

Είναι νέας γενιάς δραστικό φάρμακο κατά του καρκίνου, ιδίως του καρκίνου του πλεύμονα, που αναπτύχθηκε από την πολυεθνική φαρμακευτική εταιρεία Pfizer.

Αποτελεί βιοχημικά έναν εκλεκτικό και συναγωνιστικό αναστολέα της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ATP) της ALK και των τυροσινικών κινασών του ογκογονιδίου, c-ros 1 (ROS1), δύο ενζύμων που έχει βρεθεί ότι διαδραματίζουν κρίσιμο και αρνητικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου.

Ιατρικές χρήσεις

Η λορλατινίμπη έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ και την Ευρώπη για τη θεραπεία δεύτερης και τρίτης γραμμής μεταστατικού καρκίνου του πνεύμονα μη μικροκυττάρων με θετική ALK (NSCLC).

Είναι ο μόνος αναστολέας της ALK με σημαντική δράση κατά της μετάλλαξης της ALK G1202R στον καρκίνο του πνεύμονα.

Παρενέργειες

Μελέτες έδειξαν ότι οι πιο συχνές παρενέργειες από τη χρήση της ήταν οι εξής, υψηλή χοληστερόλη στο αίμα (84% των ασθενών), υψηλά τριγλυκερίδια στο αίμα (67%), οίδημα (55%), περιφερειακή νευροπάθεια (48%), νοητικές επιπτώσεις (29%), κόπωση (28%), αύξηση βάρους (26%), και αρνητική διάθεση (23%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες οδήγησαν σε μείωση της δόσης στο 23% των ασθενών και στην διακοπή της θεραπείας της δραστικής ένωσης στο 3% των ασθενών.

Φαρμακοκινητική

Η λορλατινίμπη προσκολλάται στο μεταβολίτη M8 (πάνω αριστερά), ο οποίος αποτελεί το 21% της κυκλοφορούσας ουσίας, και σε έναν μη εντοπισμένο μεταβολίτη. Άλλοι μεταβολίτες φάσης I αναφέρονται στην κάτω σειρά. Τα περισσότερα από αυτά τα μεταβολικά στοιχεία, καθώς και η αρχική ουσία υπόκεινται σε γλυκουρονινισμό.

Το φάρμακο αυτό λαμβάνεται από το στόμα με τη μορφή δισκίων. Φτάνει τις υψηλότερες συγκεντρώσεις πλάσματος στο αίμα 1,2 ώρες μετά από μία ενιαία δόση ή 2 ώρες μετά την κατάποση όταν λαμβάνεται τακτικά.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του είναι 80,8%. Η πρόσληψη με λιπαρά τρόφιμα αυξάνει τη διαθεσιμότητα του κατά 5%, γεγονός που δεν θεωρείται κλινικά σημαντικό. Όταν βρίσκεται στην κυκλοφορία του αίματος, το 66% της ουσίας είναι συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Η λορλατινίμπη είναι σε θέση να διασχίσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Ιστορικό

Μέχρι σήμερα έχουν εκπονηθεί αρκετές κλινικές δοκιμές. Η λορλατινίμπη αναλύθηκε σε κλινική δοκιμή σε 296 ασθενείς με ALK+ NSCLC, των οποίων ο καρκίνος είχε κάνει μετάσταση σε πολλαπλά όργανα του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου. Διεξήχθη μελέτη σύγκρισης της εν λόγω δραστικής ένωσης σε σύγκριση με την κριζοτινίμπη με πρωταρχικό στόχο την επιβίωση χωρίς πρόοδο, δηλαδή την περίοδο που ο όγκος σταματά πλέον να αναπτύσσεται. Προκλινικές μελέτες εξετάζουν την λορλατινίμπη για τη θεραπεία του νευροβλαστώματος.

Το 2017, η εταιρεία Pfizer ανακοίνωσε ότι η ένωση λορλατινίμπη αποδεδειγμένα πλέον έχει δράση κατά των όγκων του πνεύμονα και του εγκεφάλου σε άτομα με ALK, ή ROS1 θετικό προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

Το 2015, η αμερικανική ένωση FDA χορήγησε στην εταιρεία Pfizer τη σήμανση του ''ορφανού φαρμάκου'' για την λορλατινίμπη για τη θεραπεία του NSCLC. Το 2018, επίσης η FDA ενέκρινε την λορλατινίμπη για τη θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής του ALK-θετικού μεταστατικού καρκίνιυ NSCLC.

Τον Φεβρουάριο 2019, η Ευρωπαϊκή Επιτροπή Εθνικής Ασφάλειας (CHMP) της EMA συνέστησε την χορήγηση μιας υπό όρους άδειας κυκλοφορίας της λορλατινίμπης. Τον Μάιο του 2019 η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε πλήρως την λορλατινίμπη για τις 28 χώρες της ΕΕ, επίσης για θεραπεία δεύτερης ή τρίτης γραμμής.