Η Σάντα Φε ιδρύθηκε από τον Ισπανό Χουάν ντε ΓαράυΓκαράι το 1573 στην περοχή που σήμερα βρίσκεται η Καγιαστά και λειτουργούσε ως λιμάνι για την υποστήριξη πλοίων που πήγαιναν στην [[Ασουνσιόν]]. Η πόλη μετακινήθηκε στην σημερινή θέση εξαιτίας των συνεχών επιθέσεων ιθαγενών, των ακρίδων και των πλημμυρών στη σημερινή θέση την 21η Απριλίου 1649. Η μετακίνηση ολοκλήρωθηκε μετά από μία περίπου δεκαετία. Η παλιά πόλη σήμερα είναι επισκέψη στο αρχαιολογικό Πάρκο Santa Fe la Vieja (Παλιά Σάντα Φε). Το 1662 η Ισπανική διοίκηση όρισε τη πόλη ως ''Puerto Preciso'', δηλαδή ένα λιμάνι όπου το πλοία να καταγράφονται όταν περνούν από αυτό, βοηθώντας την ανάπτυξη της πόλης. Το προνόμιο καταργήθηκε το 1780. Το 1853 επικηρώθηκε στην Σάντα Φε το σύνταγμα της Αργεντινής. Το 1889 ιδρύεται στην πόλη το Επαρχιακό Πανεπιστήμιο της Σάντα Φε από τον κυβερνήτη Χοσέ Γάλβες, το οποίο το 1919 μετονομάστηκε σε Universidad Nacional del Litoral.<ref>{{cite web | url=http://www.santafeciudad.gov.ar/ciudad/historia | title=Historia | accessdate=2013-07-17 | publisher=Επίσημη Ιστοσελίδα της Πόλης}} {{es}}</ref>
