Μόλις ο ιός του Δυτικού Νείλου εισέλθει στο αίμα του ξενιστή, η πρωτεΐνη Ε του φακέλου συνδέεται με [[γλυκοσαμινογλυκάνεςγλυκοζαμινογλυκάνες]] στο κύτταρο ξενιστής. Αυτοί οι παράγοντες πρόσδεσης βοηθούν την είσοδο στο κύτταρο, όμως η σύνδεση με υποδοχείς είναι επίσης απαραίτητη.<ref name=":5">{{Cite journal|last=Brinton|first=Margo A.|date=2002-10-01|title=The Molecular Biology of West Nile Virus: A New Invader of the Western Hemisphere|url=http://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev.micro.56.012302.160654|journal=Annual Review of Microbiology|volume=56|issue=1|pages=371–402|doi=10.1146/annurev.micro.56.012302.160654|issn=0066-4227}}</ref> Οι υποδοχείς αυτοί περιλαμβάνουν τους DC-SIGN, DC-SIGN-R και η ιντεργκρίνη α<sub>v</sub>β<sub>3</sub>.<ref name=":6">{{Cite journal|last=Samuel|first=Melanie A.|last2=Diamond|first2=Michael S.|date=2006-10-01|title=Pathogenesis of West Nile Virus Infection: a Balance between Virulence, Innate and Adaptive Immunity, and Viral Evasion|url=http://jvi.asm.org/content/80/19/9349|journal=Journal of Virology|language=en|volume=80|issue=19|pages=9349–9360|doi=10.1128/jvi.01122-06|issn=0022-538X|pmid=16973541|pmc=1617273}}</ref> Αφού συνδεθεί με αυτούς του υποδοχείς, ο ιός εισέρχεται στο κύτταρο μέσω [[ενδοκυττάρωση]]ς με [[κλαθρίνη]].<ref>{{Cite journal|last=Vancini|first=Ricardo|last2=Kramer|first2=Laura D.|last3=Ribeiro|first3=Mariana|last4=Hernandez|first4=Raquel|last5=Brown|first5=Dennis|title=Flavivirus infection from mosquitoes in vitro reveals cell entry at the plasma membrane|url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0042682212005119|journal=Virology|volume=435|issue=2|pages=406–414|doi=10.1016/j.virol.2012.10.013|year=2013}}</ref> Ως αποτέλεσμα της ενδοκυττάρωσης, ο ιός εισέρχεται στο κύτταρο μέσα σε [[ενδόσωμα]].
Η οξύτητα του ενδοσώματος καταλύει τη σύντηξη των μεμβρανών του ενδοσώματος και του ιού, επιτρέποντας στο γονιδίωμα να απελευθερωθεί στο [[κυτταρόπλασμα]].<ref>{{Cite journal|last=Mukhopadhyay|first=Suchetana|last2=Kuhn|first2=Richard J.|last3=Rossmann|first3=Michael G.|title=A structural perspective of the flavivirus life cycle|url=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nrmicro1067|journal=Nature Reviews Microbiology|volume=3|issue=1|pages=13–22|doi=10.1038/nrmicro1067|year=2005}}</ref> Η [[μετάφραση (βιολογία)|μετάφραση]] του RNA λαμβάνει χώρα στο [[ενδοπλασματικό δίκτυο]]. Το RNA μεταφράζεται σε πολυπρωτεΐνη η οποία κόβεται από τις ιικές [[πρωτεάση|πρωτεάσες]] NS2B-N23 για την παραγωγή ώριμων πρωτεϊνών.<ref name=":7">{{Cite journal|last=Suthar|first=Mehul S.|last2=Diamond|first2=Michael S.|last3=Jr|first3=Michael Gale|title=West Nile virus infection and immunity|url=http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nrmicro2950|journal=Nature Reviews Microbiology|volume=11|issue=2|pages=115–128|doi=10.1038/nrmicro2950|year=2013}}</ref>
Ώστε να αναπαράγει το γονιδίωμά του, η NS5, μια RNA [[πολύμεράσηRNA πολυμεράση]], δημιουργεί σύμπλεγμα αντιγραφής με άλλες μη δομικές πρωτεΐνες για να δημιουργήσει το ενδιάμεσο μονόκλωνο RNA, το οποίο χρησιμοποιείται ως βάση για τη σύνθεση του τελικού RNA.<ref name=":5" /> Όταν το RNA έχει συνθεθεί, η καψιδιακή πρωτεΐνη C περικλείει το RNA σχηματίζοντας ανώριμα ιικά σωμάτια.<ref name=":6" /> Ο υπόλοιπος ιός συντίθεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο και μέσω της [[συσκευή Γκόλτζι|συσκευής Γκόλτζι]] και οδηγεί σε μη μολυσματικά ιικά σωμάτια.<ref name=":7" /> Η πρωτεΐνη Ε στη συνέχεια [[γλυκοζυλίωση|γλυκοζυλιώνεται]] και η prM κόβεται από τη φουρίνη, μια πρωτεΐνη του κυττάρου ξενιστή, δημιουργώντας την πρωτεΐνη Μ, με αποτέλεσμα να σχηματιστεί το λοιμώδες ώριμο ιικό σωμάτιο.<ref name=":2"/><ref name=":7" /> Στη συνέχεια τα ώριμα ιικά σωμάτια εκκρίνονται από το κύτταρο.
