|
| pregnancy_AU = C
| pregnancy_US = B
| pregnancy_US_comment = <ref name=AHFS2015/>
| pregnancy_category =
| legal_AU = S4
| solubility = 0.1889<ref name ="Hopfinger">{{cite journal |vauthors=Hopfinger A, Esposito EX, Llinas A, Glen RC, Goodman JM |title = Findings of the Challenge To Predict Aqueous Solubility |journal = Journal of Chemical Information and Modeling |volume = 49 |issue = 1 |pages = 1–5 |year = 2009 |doi=10.1021/ci800436c|pmid=19117422}}</ref>
| verifiedrevid = 443538511
}}Η '''κλοζαπίνη''', που πωλείται με την επωνυμία ''Leponex'' μεταξύ άλλων, <ref name="brands">{{Cite web|url=https://www.drugs.com/international/clozapine.html|title=Clozapine International Brands|publisher=Drugs.com|archiveurl=https://web.archive.org/web/20170301092935/https://www.drugs.com/international/clozapine.html|archivedate=1 March 2017|accessdate=28 February 2017}}</ref> είναι [[Άτυπα αντιψυχωσικά|άτυπο αντιψυχωσικό]] φάρμακο. <ref name="AHFS2015">{{Cite web|url=https://www.drugs.com/monograph/clozapine.html|title=Clozapine|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|archiveurl=https://web.archive.org/web/20151208103801/http://www.drugs.com/monograph/clozapine.html|archivedate=2015-12-08|accessdate=1 December 2015}}</ref> Χρησιμοποιείται κυρίως για τη [[σχιζοφρένεια]] που δεν βελτιώνεται μετά τη χρήση άλλων αντιψυχωσικών φαρμάκων. Σε άτομα με σχιζοφρένεια και [[σχιζοσυναισθηματική διαταραχή]] μπορεί να μειώσει το ποσοστό [[Αυτοκτονία|αυτοκτονικής συμπεριφοράς]] . Είναι πιο αποτελεσματικό από τα τυπικά αντιψυχωσικά, ιδιαίτερα σε αυτούς που είναι ανθεκτικοί στη θεραπεία. <ref name="Lancet2013">{{Cite journal|display-authors=6|title=Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis|journal=Lancet|volume=382|issue=9896|pages=951–62|date=September 2013|pmid=23810019|doi=10.1016/S0140-6736(13)60733-3}}</ref> <ref name="ReferenceB">{{Cite journal|title=Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|issue=1|pages=CD000059|date=January 2009|pmid=19160174|doi=10.1002/14651858.CD000059.pub2|pmc=7065592}}</ref> <ref>{{Cite journal|title=Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis|journal=The British Journal of Psychiatry|volume=209|issue=5|pages=385–392|date=November 2016|pmid=27388573|doi=10.1192/bjp.bp.115.177261}}</ref> Χρησιμοποιείται από το στόμα ή με [[Ενδομυϊκή ένεση|ένεση σε μυ]] . <ref name="Sus2019">{{Cite web|url=https://www.sussexpartnership.nhs.uk/sites/default/files/documents/im_cloz_-_trust_protocol_-v1_-_0417_-_final_0.pdf|title=Protocol for the use of intramuscular (IM) clozapine injection|last=Hewitt|first=Jed|last2=Haste|first2=Jules|ημερομηνία=April 2017|website=Sussex Partnership NHS Foundation Trust|accessdate=2019-03-15}}</ref>
Η κλοζαπίνη σχετίζεται με σχετικά υψηλό κίνδυνο χαμηλών λευκών αιμοσφαιρίων (ακοκκιοκυττάρωση), μια κατάσταση κατασταλμένης ανοσίας που μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο. <ref name="AHFS2015">{{Cite web|url=https://www.drugs.com/monograph/clozapine.html|title=Clozapine|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|archiveurl=https://web.archive.org/web/20151208103801/http://www.drugs.com/monograph/clozapine.html|archivedate=2015-12-08|accessdate=1 December 2015}}</ref> Για τη μείωση αυτού του κινδύνου, συνιστάται η τακτική παρακολούθηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων.<ref name="AHFS2015"/> Άλλοι σοβαροί κίνδυνοι περιλαμβάνουν [[Επιληπτική κρίση|επιληπτικές κρίσεις]], [[μυοκαρδίτιδα|φλεγμονή της καρδιάς]], [[υπεργλυκαιμία|υψηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα]], [[δυσκοιλιότητα]] και σε ηλικιωμένα άτομα με ψύχωση ως αποτέλεσμα της [[Άνοια|άνοιας]], αυξημένο κίνδυνο θανάτου. <ref name="Hart2012">{{Cite journal|title=Antipsychotics in adults with schizophrenia: comparative effectiveness of first-generation versus second-generation medications: a systematic review and meta-analysis|journal=Annals of Internal Medicine|volume=157|issue=7|pages=498–511|date=October 2012|pmid=22893011|doi=10.7326/0003-4819-157-7-201210020-00525}}</ref> <ref name="FDA2020">{{Cite web|url=https://www.fda.gov/safety/medical-product-safety-information/clozaril-fazaclo-odt-versacloz-clozapine-drug-safety-communication-fda-strengthens-warning-untreated|title=Clozaril, Fazaclo ODT, Versacloz (clozapine): Drug Safety Communication - FDA Strengthens Warning That Untreated Constipation Can Lead to Serious Bowel Problems|ημερομηνία=28 January 2020|website=FDA|language=en|accessdate=30 January 2020}}</ref> Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν υπνηλία, αυξημένη παραγωγή σάλιου, [[Υπόταση|χαμηλή αρτηριακή πίεση]], θολή όραση και [[ζάλη]] .<ref name="AHFS2015"/> Η δυνητικά μόνιμη διαταραχή κίνησης της [[όψιμη δυσκινησία|όψιμης δυσκινησίας]] εμφανίζεται σε περίπου 5% των ανθρώπων.<ref name="AHFS2015"/> Ο μηχανισμός δράσης της δεν είναι απολύτως σαφής.<ref name="AHFS2015"/>
Σε μια μελέτη του 2013 που συνέκρινε 15 αντιψυχωσικά φάρμακα όσον αφορά την αποτελεσματικότητα στη θεραπεία των σχιζοφρενικών συμπτωμάτων, η κλοζαπίνη κατατάχθηκε πρώτη και παρουσίασε πολύ υψηλή αποτελεσματικότητα: 25% πιο αποτελεσματική από την [[αμισουλπρίδη]] (2η), 33% πιο αποτελεσματική από την [[ολανζαπίνη]] (3η) και δύο φορές πιο αποτελεσματική από την [[αλοπεριδόλη]], την [[κουετιαπίνη]] και την [[αριπιπραζόλη]] . <ref name="Lancet2013">{{Cite journal|display-authors=6|title=Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis|journal=Lancet|volume=382|issue=9896|pages=951–62|date=September 2013|pmid=23810019|doi=10.1016/S0140-6736(13)60733-3}}</ref>
Η κλοζαπίνη παρασκευάστηκε για πρώτη φορά το 1956 και πωλήθηκε εμπορικά το 1972. <ref name="Stat2019">{{Cite journal|last=Haidary|first=HA|last2=Padhy|first2=RK|title=Clozapine|date=January 2019|pmid=30571020}}</ref> <ref name="Cri2007">{{Cite journal|title=The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis|journal=History of Psychiatry|volume=18|issue=1|pages=39–60|date=March 2007|pmid=17580753|doi=10.1177/0957154X07070335}}</ref> Ήταν το πρώτο άτυπο αντιψυχωσικό. <ref name="Cor2013">{{Cite book|title=Drug discovery practices, processes, and perspectives|publisher=John Wiley & Sons|isbn=9781118354469|date=2013|chapter=Chapter 7: CNS Drugs|location=Hoboken, N.J.|page=248}}</ref> Συμπεριλαμβάνεται στον [[Πρότυπος Κατάλογος Βασικών Φαρμάκων του ΠΟΥ|κατάλογο βασικών φαρμάκων]] του [[Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας|Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας]], τα ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα που χρειάζονται σε ένα σύστημα υγείας . <ref name="WHO21st">{{Cite book|title=World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019|authorlink=World Health Organization|publisher=World Health Organization|year=2019|location=Geneva|id=WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO}}</ref> Διατίθεται ως [[γενόσημο φάρμακο]] . <ref name="AHFS2015">{{Cite web|url=https://www.drugs.com/monograph/clozapine.html|title=Clozapine|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|archiveurl=https://web.archive.org/web/20151208103801/http://www.drugs.com/monograph/clozapine.html|archivedate=2015-12-08|accessdate=1 December 2015}}</ref>
== Ιατρικές χρήσεις ==
Η κλοζαπίνη είναι ένα άτυπο αντιψυχωσικό φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως σε άτομα που δεν ανταποκρίνονται ή έχουν δυσανεξία σε άλλα αντιψυχωσικά. <ref name="ReferenceB">{{Cite journal|title=Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|issue=1|pages=CD000059|date=January 2009|pmid=19160174|doi=10.1002/14651858.CD000059.pub2|pmc=7065592}}</ref> Αυτό σημαίνει ότι δεν κατάφεραν να ανταποκριθούν ικανοποιητικά σε τουλάχιστον δύο διαφορετικά αντιψυχωσικά . <ref>{{Cite journal|title=Treatment-resistant schizophrenia--the role of clozapine|journal=Current Medical Research and Opinion|volume=14|issue=1|pages=1–20|year=1997|pmid=9524789|doi=10.1185/03007999709113338}}</ref> Έχει αποδειχθεί ότι είναι πιο αποτελεσματικό στη μείωση των συμπτωμάτων της σχιζοφρένειας από τα τυπικά αντιψυχωσικά, με πιο έντονα αποτελέσματα σε εκείνους που έχουν ανταποκριθεί ελάχιστα σε άλλα φάρμακα. <ref name="Lancet2013">{{Cite journal|display-authors=6|title=Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis|journal=Lancet|volume=382|issue=9896|pages=951–62|date=September 2013|pmid=23810019|doi=10.1016/S0140-6736(13)60733-3}}</ref> Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της ψύχωσης που οφείλεται στη [[Νόσος του Πάρκινσον|νόσο του Πάρκινσον]] . <ref name="BNF74">{{Cite book|title=British national formulary : BNF 74|publisher=British Medical Association|isbn=978-0857112989|date=2017|edition=74|page=377}}</ref>
Η κλοζαπίνη χορηγείται συνήθως από το στόμα σε μορφή δισκίου ή υγρής μορφής <ref name="AHFS2015">{{Cite web|url=https://www.drugs.com/monograph/clozapine.html|title=Clozapine|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|archiveurl=https://web.archive.org/web/20151208103801/http://www.drugs.com/monograph/clozapine.html|archivedate=2015-12-08|accessdate=1 December 2015}}</ref> ωστόσο διατίθεται μια [[Ενδομυϊκή ένεση|ενδομυϊκή ενέσιμη]] μορφή βραχείας δράσης χωρίς άδεια. Δεν είναι μια ένεση αποθήκης (ντεπό), και αντ 'αυτού έχει παρόμοια διάρκεια δράσης με την κλοζαπίνη από το στόμα. Το ενέσιμο σκεύασμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε άτομα με έντονη διέγερση με σχιζοφρένεια που αρνούνται σταθερά την κλοζαπίνη από το στόμα, αλλά προβλέπεται να ανταποκρίνονται καλά στη θεραπεία με κλοζαπίνη, με την ένεση να χορηγείται με σκοπό τη μετάβαση του ατόμου σε στοματική κλοζαπίνη. <ref name="Sus2019">{{Cite web|url=https://www.sussexpartnership.nhs.uk/sites/default/files/documents/im_cloz_-_trust_protocol_-v1_-_0417_-_final_0.pdf|title=Protocol for the use of intramuscular (IM) clozapine injection|last=Hewitt|first=Jed|last2=Haste|first2=Jules|ημερομηνία=April 2017|website=Sussex Partnership NHS Foundation Trust|accessdate=2019-03-15}}</ref> Η ενέσιμη μορφή φέρεται να είναι δύσκολη στη χρήση λόγω επώδυνης χορήγησης, υψηλότερων δόσεων που απαιτούν ένεση σε πολλαπλές θέσεις ταυτόχρονα και ακόμη πιο αυστηρή παρακολούθηση από την στοματική κλοζαπίνη (με την πρόσθετη δυσκολία απόσυρσης δειγμάτων αίματος για δοκιμή από ταραγμένα άτομα).<ref name="Sus2019"/>
Μπορεί να είναι καλύτερη από άλλα αντιψυχωσικά σε άτομα με [[σχιζοφρένεια]] και [[Νόσος του Πάρκινσον|νόσο του Πάρκινσον]] . <ref>{{Cite web|url=http://asp.cumc.columbia.edu/psych/asktheexperts/ask_the_experts_inquiry.asp?SI=146|title=How would you treat someone who has both schizophrenia and Parkinson's disease?|archiveurl=https://web.archive.org/web/20131211053108/http://asp.cumc.columbia.edu/psych/asktheexperts/ask_the_experts_inquiry.asp?SI=146|archivedate=2013-12-11}}</ref>
== Παρενέργειες ==
Η κλοζαπίνη μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες, μερικές από τις οποίες είναι σοβαρές και δυνητικά θανατηφόρες. Συχνές παρενέργειες περιλαμβάνουν [[δυσκοιλιότητα]], ακράτεια ούρων στο κρεβάτι, νυχτερινή σιελόρροια, [[μυϊκή δυσκαμψία]], καταστολή, τρόμο, [[ορθοστατική υπόταση]], υπεργλυκαιμία και [[αύξηση βάρους]] . Ο κίνδυνος εμφάνισης [[Εξωπυραμιδικά συμπτώματα|εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων]], όπως η [[όψιμη δυσκινησία|όψιμη δυσκινησία,]] είναι χαμηλότερος από αυτόν των τυπικών αντιψυχωσικών. Αυτό μπορεί να οφείλεται στα αντιχολινεργικά αποτελέσματα της κλοζαπίνης. Τα εξωπυραμιδικά συμπτώματα μπορεί να υποχωρήσουν κάπως αφού ένα άτομο αλλάξει από άλλο αντιψυχωσικό σε κλοζαπίνη. <ref>{{Cite web|url=https://sites.google.com/site/pharmacologymcqs/clozapine-clozaril|title=Clozapine|archiveurl=https://web.archive.org/web/20131110214051/https://sites.google.com/site/pharmacologymcqs/clozapine-clozaril|archivedate=2013-11-10}}</ref>
Η κλοζαπίνη φέρει πέντε προειδοποιήσεις μαύρου κουτιού, συμπεριλαμβανομένων προειδοποιήσεων για ακοκκιοκυττάρωση, καταστολή κεντρικού νευρικού συστήματος, [[λευκοπενία]], [[ουδετεροπενία]], διαταραχή επιληπτικών κρίσεων, καταστολή μυελού των οστών, άνοια, υπόταση, μυοκαρδίτιδα, ορθοστατική υπόταση (με ή χωρίς [[Λιποθυμία|συγκοπή]] ) και [[Επιληπτική κρίση|επιληπτικές κρίσεις]]. <ref>{{Cite web|url=http://www.clinicalpharmacology-ip.com/Forms/Monograph/monograph.aspx?cpnum=142&sec=monadve|title=Clinical Pharmacology|last=|ημερομηνία=|website=www.clinicalpharmacology-ip.com}}</ref> Η μείωση του κατωφλίου επιληπτικών κρίσεων μπορεί να σχετίζεται με τη δόση και η αργή αρχική τιτλοδότηση της δόσης μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο επιδείνωσης των επιληπτικών κρίσεων. Η αργή τιτλοποίηση της δόσης μπορεί επίσης να μειώσει τον κίνδυνο ορθοστατικής υπότασης και άλλων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών παρενεργειών. <ref name="MCQ">{{Cite web|url=https://sites.google.com/site/pharmacologymcqs/clozapine-clozaril|title=Clozapine|archiveurl=https://web.archive.org/web/20131110214051/https://sites.google.com/site/pharmacologymcqs/clozapine-clozaril|archivedate=2013-11-10}}</ref>
Πολλοί άνδρες έχουν βιώσει τη διακοπή της [[Εκσπερμάτιση|εκσπερμάτωσης]] κατά τη διάρκεια του [[Οργασμός|οργασμού]] ως παρενέργεια της κλοζαπίνης, αν και αυτό δεν τεκμηριώνεται στους επίσημους οδηγούς φαρμάκων. <ref>{{Cite journal|title=Sexual dysfunction in schizophrenia: focus on recent evidence|journal=Human Psychopharmacology|volume=23|issue=3|pages=201–209|date=April 2008|pmid=18338766|pmc=|doi=10.1002/hup.924}}</ref>
Ωστόσο, πολλές παρενέργειες μπορούν να αντιμετωπιστούν και ενδέχεται να μην απαιτούν διακοπή. <ref>{{Cite journal|title=Termination of clozapine treatment due to medical reasons: when is it warranted and how can it be avoided?|journal=The Journal of Clinical Psychiatry|volume=74|issue=6|pages=603–13|date=June 2013|pmid=23842012|doi=10.4088/JCP.12r08064}}</ref>
=== Ακοκκιοκυττάρωση ===
Η κλοζαπίνη φέρει προειδοποίηση μαύρου κουτιού για φαρμακοεπαγώμενη ακοκκιοκυττάρωση (μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων). Χωρίς παρακολούθηση, η ακοκκιοκυττάρωση εμφανίζεται σε περίπου 1% των ατόμων που λαμβάνουν κλοζαπίνη κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας. <ref name="GoodmanGilman">{{Cite book|title=Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics|first=Ross J.|last=Baldessarini|last2=Frank I. Tarazi|publisher=[[McGraw-Hill]]|isbn=978-0-07-142280-2|year=2006|chapter=[[Pharmacotherapy]] of [[Psychosis]] and [[Methacrylic acid|Maa]]|editor-last=Laurence Brunton|edition=11th|location=New York}}</ref> Ο κίνδυνος εμφάνισης είναι υψηλότερος περίπου τρεις μήνες από την έναρξη της θεραπείας, και στη συνέχεια μειώνεται σημαντικά, σε λιγότερο από 0,01% μετά από ένα έτος.<ref name="Alvir1993">{{cite journal | vauthors = Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA | title = Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States | journal = The New England Journal of Medicine | volume = 329 | issue = 3 | pages = 162–7 | date = July 1993 | pmid = 8515788 | doi = 10.1056/NEJM199307153290303 }} [http://content.nejm.org/cgi/content/full/329/3/162 Free full text with registration] {{webarchive|url=https://web.archive.org/web/20071020230040/http://content.nejm.org/cgi/content/full/329/3/162 |date=2007-10-20 }}</ref>
Η ακοκκιοκυττάρωση που προκαλείται από την κλοζαπίνη μπορεί να είναι παροδική. <ref>{{Cite journal|title=Hematological and cardiometabolic safety of clozapine in the treatment of very early onset schizophrenia: a retrospective chart review|journal=Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology|volume=23|issue=8|pages=516–21|date=October 2013|pmid=24111981|doi=10.1089/cap.2013.0050}}</ref>
Τα πρώιμα ευρήματα δείχνουν ότι η ταυτόχρονη χρήση παράγοντα διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (GCSF) για τη διατήρηση του αριθμού των ουδετερόφιλων στην επαναπρόκληση μετά από ουδετεροπενία, είναι ασφαλής και αποτελεσματική. Αλλά, εάν αργότερα εμφανιζόταν ακοκκιοκυτταραιμία, θα υπήρχε ελάχιστη θεραπευτική εναλλακτική λύση που συνήθως θα ήταν ο GCSF. <ref name="Myles">{{Cite journal|title=Use of granulocyte-colony stimulating factor to prevent recurrent clozapine-induced neutropenia on drug rechallenge: A systematic review of the literature and clinical recommendations|journal=The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry|volume=51|issue=10|pages=980–989|date=October 2017|pmid=28747065|doi=10.1177/0004867417720516}}</ref> <ref name="LallyJ">{{Cite journal|title=The Use of Granulocyte Colony-Stimulating Factor in Clozapine Rechallenge: A Systematic Review|journal=Journal of Clinical Psychopharmacology|volume=37|issue=5|pages=600–604|date=October 2017|pmid=28817489|doi=10.1097/JCP.0000000000000767|url=https://kclpure.kcl.ac.uk/portal/en/publications/the-use-of-granulocyte-colonystimulating-factor-in-clozapine-rechallenge(ca7cfadf-aa22-4c06-ae6d-a8fcce079c12).html}}</ref>
=== Καρδιακή τοξικότητα ===
Η [[μυοκαρδίτιδα]] είναι μία μερικές φορές θανατηφόρα παρενέργεια της κλοζαπίνης, η οποία συνήθως αναπτύσσεται εντός του πρώτου μήνα από την έναρξη. <ref>{{Cite journal|title=Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993–2003|journal=Drug Safety|volume=30|issue=1|pages=47–57|year=2007|pmid=17194170|doi=10.2165/00002018-200730010-00005}}</ref> Οι πρώτες εκδηλώσεις ασθένειας είναι ο πυρετός που μπορεί να συνοδεύεται από συμπτώματα που σχετίζονται με τη μόλυνση του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, του γαστρεντερικού ή του ουροποιητικού συστήματος. Συνήθως η [[C-αντιδρώσα πρωτεΐνη]] (CRP) αυξάνεται με την έναρξη του πυρετού και αυξάνεται στο καρδιακό ένζυμο, [[τροπονίνη]], συμβαίνει έως και 5 ημέρες αργότερα. Οι οδηγίες παρακολούθησης συμβουλεύουν τον έλεγχο της CRP και της τροπονίνης κατά την έναρξη και εβδομαδιαίως για τις πρώτες 4 εβδομάδες μετά την έναρξη της κλοζαπίνης και την παρακολούθηση του ασθενούς για σημεία και συμπτώματα ασθένειας. <ref>{{Cite journal|title=A new monitoring protocol for clozapine-induced myocarditis based on an analysis of 75 cases and 94 controls|journal=The Australian and New Zealand Journal of Psychiatry|volume=45|issue=6|pages=458–465|date=June 2011|pmid=21524186|doi=10.3109/00048674.2011.572852}}</ref> Τα σημάδια [[Καρδιακή ανεπάρκεια|καρδιακής ανεπάρκειας]] είναι λιγότερο κοινά και μπορεί να αναπτυχθούν με την αύξηση της τροπονίνης. Μια πρόσφατη μελέτη ελέγχου περίπτωσης διαπίστωσε ότι ο κίνδυνος της μυοκαρδίτιδας που προκαλείται από την κλοζαπίνη αυξάνεται με την αύξηση του ρυθμού τιτλοποίησης της δόσης της κλοζαπίνης, την αύξηση της ηλικίας και τη ταυτόχρονη χορήγηση [[Βαλπροϊκό οξύ|βαλπροϊκού νατρίου]]. <ref>{{Cite journal|title=Rapid clozapine dose titration and concomitant sodium valproate increase the risk of myocarditis with clozapine: a case-control study|journal=Schizophrenia Research|volume=141|issue=2–3|pages=173–8|date=November 2012|pmid=23010488|doi=10.1016/j.schres.2012.08.018}}</ref>
=== Γαστρεντερική υποκινητικότητα ===
Ένα άλλο μη αναγνωρισμένο και δυνητικά απειλητικό για τη ζωή φάσμα παρενεργειών είναι η γαστρεντερική υποκινητικότητα, η οποία μπορεί να εκδηλωθεί ως σοβαρή [[δυσκοιλιότητα]], ακράτεια κοπράνων, παραλυτικός [[ειλεός]], [[απόφραξη του εντέρου]], οξύ μεγάκολον, [[ισχαιμία]] ή [[νέκρωση]] . <ref>{{Cite journal|title=Life-threatening clozapine-induced gastrointestinal hypomotility: an analysis of 102 cases|journal=The Journal of Clinical Psychiatry|volume=69|issue=5|pages=759–768|date=May 2008|pmid=18452342|doi=10.4088/JCP.v69n0509}}</ref> Η υποκινητικότητα του παχέος εντέρου έχει αποδειχθεί ότι εμφανίζεται σε έως και το 80% των ατόμων που συνταγογραφήθηκε κλοζαπίνη όταν η γαστρεντερική λειτουργία μετριέται αντικειμενικά χρησιμοποιώντας ακτινοσκιερούς δείκτες. <ref>{{Cite journal|title=Clozapine-treated patients have marked gastrointestinal hypomotility, the probable basis of life-threatening gastrointestinal complications: a cross sectional study|journal=EBioMedicine|volume=5|pages=125–134|date=March 2016|doi=10.1016/j.ebiom.2016.02.020|pmid=27077119|pmc=4816835}}</ref> Η γαστρεντερική υποκινητικότητα που προκαλείται από την κλοζαπίνη έχει σήμερα υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας από την πιο γνωστή παρενέργεια της ακοκκιοκυττάρωσης. <ref>{{Cite journal|title=Beyond white blood cell monitoring: screening in the initial phase of clozapine therapy|journal=The Journal of Clinical Psychiatry|volume=73|issue=10|pages=1307–1312|date=2012|pmid=23140648|doi=10.4088/JCP.11r06977}}</ref> Μια ανασκόπηση του Cochrane βρήκε λίγα στοιχεία που βοηθούν στην καθοδήγηση αποφάσεων σχετικά με την καλύτερη θεραπεία για την γαστρεντερική υποκινητικότητα που προκαλείται από την κλοζαπίνη και άλλα [[αντιψυχωσικά]] φάρμακα. <ref>{{Cite journal|title=Pharmacological treatment for antipsychotic|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volume=1|issue=1|pages=CD011128|date=24 January 2017|doi=10.1002/14651858.CD011128.pub2|pmid=28116777|pmc=6465073}}</ref> Η παρακολούθηση της λειτουργίας του εντέρου και η προληπτική χρήση [[Καθαρτικό|καθαρτικών]] για όλα τα άτομα που έλαβαν κλοζαπίνη έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τους χρόνους διέλευσης του παχέος εντέρου και μειώνει τις σοβαρές συνέπειες. <ref>{{Cite journal|title=The Porirua Protocol in the treatment of clozapine-induced gastrointestinal hypomotility and constipation: A pre- and post-treatment study|journal=CNS Drugs|volume=31|issue=1|pages=75–85|date=January 2017|pmid=27826741|doi=10.1007/s40263-016-0391-y}}</ref>
=== Σιελόρροια ===
Η σιελόρροια ή η υπερβολική παραγωγή σάλιου, είναι μια από τις πιο συχνές παρενέργειες της κλοζαπίνης (30-80%). <ref name="Syed Cochrane 2008">{{Cite journal|last=Syed|last7=Xia|pmid=18646130|doi=10.1002/14651858.CD005579.pub2|pages=CD005579|issue=3|date=16 July 2008|journal=The Cochrane Database of Systematic Reviews|title=Pharmacological interventions for clozapine-induced hypersalivation.|first7=J|first6=V|first=R|last6=Udu|first5=Y|last5=He|first4=L|last4=Duggan|first3=C|last3=Cahill|first2=K|last2=Au|pmc=4160791}}</ref> Η παραγωγή σάλιου είναι ιδιαίτερα ενοχλητική τη νύχτα και το πρώτο πράγμα το πρωί, καθώς η ακινησία του ύπνου αποκλείει την κανονική κάθαρση του σάλιου με κατάποση που συμβαίνει όλη την ημέρα. Ενώ η κλοζαπίνη είναι μουσκαρινικός ανταγωνιστής στους υποδοχείς Μ1, Μ2, Μ3 και Μ5, η κλοζαπίνη είναι πλήρης αγωνιστής στο υποσύνολο Μ4 . Επειδή ο Μ4 εκφράζεται ιδιαίτερα στον [[Σιελογόνοι αδένες|σιελογόνο αδένα]], η αγωνιστική του δράση Μ4 θεωρείται υπεύθυνη για τη σιελόρροια. <ref>{{Cite web|url=http://www.medscape.com/viewarticle/409612_2|title=Treatment of Clozapine-Induced Sialorrhea|archiveurl=https://web.archive.org/web/20120209042338/http://www.medscape.com/viewarticle/409612_2|archivedate=2012-02-09|accessdate=2010-02-08}}</ref> Η σιελόρροια που προκαλείται από την κλοζαπίνη είναι πιθανώς ένα φαινόμενο που σχετίζεται με τη δόση και τείνει να είναι χειρότερο κατά την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής. Εκτός από τη μείωση της δόσης ή την επιβράδυνση της αρχικής τιτλοδότησης της δόσης, άλλες παρεμβάσεις που έχουν δείξει κάποιο όφελος περιλαμβάνουν τα αντιχολινεργικά φάρμακα που απορροφώνται συστηματικά όπως η [[διφαινυδραμίνη]] και τα τοπικά αντιχολινεργικά φάρμακα όπως το [[Ιπρατρόπιο|βρωμιούχο ιπρατρόπιο]] . <ref name="Bird et al 2011 Review">{{Cite journal|last=Bird|first=Angela M|last2=Smith|first2=Tawny L|last3=Walton|first3=Amy E|title=Current Treatment Strategies for Clozapine-Induced Sialorrhea|journal=Annals of Pharmacotherapy|date=3 May 2011|volume=45|issue=5|pages=667–675|doi=10.1345/aph.1P761|pmid=21540404}}</ref> Η ήπια σιελόρροια μπορεί να αντιμετωπιστεί με τον ύπνο με μια πετσέτα πάνω από το μαξιλάρι τη νύχτα.
=== Κεντρικό νευρικό σύστημα ===
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ΚΝΣ περιλαμβάνουν [[υπνηλία]], [[ίλιγγος]], [[Πονοκέφαλος|κεφαλαλγία]], τρόμο, [[Λιποθυμία|συγκοπή]], διαταραχές ύπνου, [[Εφιάλτης (όνειρο)|εφιάλτες]], ανησυχία, ακινησία, διέγερση, [[Επιληπτική κρίση|επιληπτικές κρίσεις]], ακαμψία, [[Ακαθισία|ακαθία]], σύγχυση, κόπωση, [[αϋπνία]], υπερκινησία, αδυναμία, [[λήθαργος]], αταξία, μειωμένη ομιλία, [[κατάθλιψη]], μυοκλονικά τραύματα και άγχος . Σπάνια παρατηρούνται ψευδαισθήσεις, παραισθήσεις, [[Ντελίριο|παραλήρημα]], [[αμνησία]], αύξηση ή μείωση της [[λίμπιντο]], παράνοια και [[Ερεθιστικότητα|ευερεθιστότητα]], [[Ηλεκτροεγκεφαλογράφημα|ανώμαλη EEG]], επιδείνωση της [[Ψύχωση|ψύχωσης]], παραισθησία, επιληπτική κατάσταση και [[Ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή|ιδεοψυχαναγκαστικά συμπτώματα]] . Παρόμοια με άλλα αντιψυχωσικά, η κλοζαπίνη είναι γνωστό ότι προκαλεί σπάνια[[κακόηθες νευροληπτικό σύνδρομο|νευροληπτικό κακοήθη σύνδρομο]] . <ref>{{Cite web|url=https://www.rxlist.com/script/main/notfoundstatic.asp?refurl=/cgi/generic/clozapine_ad.htm|title=RxList Page Not Found|website=RxList|archiveurl=https://web.archive.org/web/20071104074526/http://www.rxlist.com/cgi/generic/clozapine_ad.htm|archivedate=4 November 2007|accessdate=4 June 2020}}</ref>
=== Ακράτεια ούρων ===
Η κλοζαπίνη συνδέεται με [[ακράτεια ούρων]] <ref name="Raja">{{Cite journal|title=Clozapine safety, 35 years later|journal=Current Drug Safety|volume=6|issue=3|pages=164–184|date=July 2011|pmid=22122392|doi=10.2174/157488611797579230}}</ref> αν και η εμφάνισή της ενδέχεται να μην αναγνωρίζεται. <ref>{{Cite journal|title=Nocturnal enuresis with antipsychotic medication|journal=The British Journal of Psychiatry|volume=200|issue=1|pages=7–9|date=January 2012|pmid=22215862|pmc=|doi=10.1192/bjp.bp.111.095737}}</ref>
=== Σύνδρομο απόσυρσης ===
Η απότομη διακοπή μπορεί να οδηγήσει σε επιδράσεις χολινεργικής ανάκαμψης, σοβαρές διαταραχές της κίνησης καθώς και σοβαρή ψυχωτική επιδείνωση. Συνιστάται οι ασθενείς, οι οικογένειες και οι φροντιστές να ενημερώνονται για τα συμπτώματα και τους κινδύνους απότομης απόσυρσης της κλοζαπίνης. Κατά τη διακοπή της κλοζαπίνης, συνιστάται σταδιακή μείωση της δόσης για τη μείωση της έντασης των συμπτωμάτων απόσυρσης. <ref name="Ahmed-1998">{{Cite journal|title=Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskinesias: a case series|journal=The Journal of Clinical Psychiatry|volume=59|issue=9|pages=472–7|date=September 1998|pmid=9771818|doi=10.4088/JCP.v59n0906}}</ref> <ref name="Szafrański-">{{Cite journal|title=[Clozapine withdrawal. A review]|journal=Psychiatria Polska|volume=33|issue=1|pages=51–67|year=1999|pmid=10786215|doi=}}</ref>
=== Αύξηση βάρους και διαβήτης ===
Εκτός από την [[υπεργλυκαιμία]], παρατηρείται σημαντική αύξηση βάρους σε ασθενείς που λαμβάνουν κλοζαπίνη. <ref>{{Cite journal|title=Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities|journal=The Journal of Clinical Psychiatry|volume=60|issue=6|pages=358–63|date=June 1999|pmid=10401912|doi=10.4088/JCP.v60n0602}}</ref> Ο μειωμένος μεταβολισμός της γλυκόζης και η [[παχυσαρκία]] έχουν αποδειχθεί ότι αποτελούν συστατικά του [[μεταβολικό σύνδρομο|μεταβολικού συνδρόμου]] και μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο [[Καρδιαγγειακές παθήσεις|καρδιαγγειακών παθήσεων]] . Τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η κλοζαπίνη μπορεί να είναι πιο πιθανό να προκαλέσει δυσμενείς μεταβολικές επιδράσεις από κάποια άλλα [[άτυπα αντιψυχωσικά]] . <ref name="pmid17848919">{{Cite journal|title=Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles|journal=Molecular Psychiatry|volume=13|issue=1|pages=27–35|date=January 2008|pmid=17848919|doi=10.1038/sj.mp.4002066}}</ref> Μια μελέτη έχει αποδείξει ότι η [[ολανζαπίνη]] και η κλοζαπίνη διαταράσσουν τον [[Μεταβολισμός|μεταβολισμό]], κάνοντας το σώμα να παίρνει κατά προτίμηση την ενέργειά του από το [[Λίπος (χημεία)|λίπος]] (αντί να προνοεί υδατάνθρακες). Τα επίπεδα [[Υδατάνθρακες|υδατανθράκων]] παραμένουν υψηλά, το σώμα αναπτύσσει αντίσταση στην ινσουλίνη (προκαλώντας [[Διαβήτης (ασθένεια)|διαβήτη]] ). <ref>{{Cite journal|title=Atypical antipsychotics rapidly and inappropriately switch peripheral fuel utilization to lipids, impairing metabolic flexibility in rodents|journal=Schizophrenia Bulletin|volume=38|issue=1|pages=153–166|date=January 2012|pmid=20494946|pmc=3245588|doi=10.1093/schbul/sbq053}}</ref>
== Υπερβολική δόση ==
Έχουν αναφερθεί θάνατοι λόγω υπερδοσολογίας κλοζαπίνης, αν και ασθενείς έχουν επιβίωση με υπερδοσολογίες > 4000 mg <ref name="Keck et al">{{Cite journal|last=Keck|first=PE Jr.|last2=McElroy|first2=SL|title=Clinical pharmacodynamics and pharmacokinetics of antimanic and mood-stabilizing medications|journal=J Clin Psychiatry|date=2002|volume=63|issue=Suppl 4|pages=3–11|pmid=11913673}}</ref>
== Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ==
Η φλουβοξαμίνη αναστέλλει τον μεταβολισμό της κλοζαπίνης οδηγώντας σε σημαντικά αυξημένα επίπεδα κλοζαπίνης στο αίμα. <ref>{{Cite journal|title=Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence|journal=Clinical Pharmacokinetics|volume=33|issue=6|pages=454–71|date=December 1997|pmid=9435993|doi=10.2165/00003088-199733060-00004}}</ref>
Όταν η [[καρβαμαζεπίνη]] χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με κλοζαπίνη, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει σημαντικά τα επίπεδα της κλοζαπίνης στο πλάσμα μειώνοντας έτσι τα ευεργετικά αποτελέσματα της κλοζαπίνης. <ref>{{Cite journal|title=Carbamazepine-induced changes in plasma levels of neuroleptics|journal=Pharmacopsychiatry|volume=28|issue=1|pages=26–8|date=January 1995|pmid=7746842|doi=10.1055/s-2007-979584}}</ref> <ref>{{Cite journal|title=Interactions between antiepileptic and antipsychotic drugs|journal=Drug Safety|volume=29|issue=2|pages=95–118|year=2006|pmid=16454538|doi=10.2165/00002018-200629020-00001}}</ref> Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για "μειωμένα θεραπευτικά αποτελέσματα της κλοζαπίνης εάν η καρβαμαζεπίνη ξεκινήσει ή αυξηθεί. Εάν η καρβαμαζεπίνη διακοπεί ή μειωθεί η δόση της [[Καρβαμαζεπίνη|καρβαμαζεπίνης]], θα πρέπει να παρακολουθούνται οι θεραπευτικές επιδράσεις της κλοζαπίνης. Η μελέτη συνιστά να μην χρησιμοποιείται ταυτόχρονα η [[καρβαμαζεπίνη]] με την κλοζαπίνη λόγω αυξημένου κινδύνου ακοκκιοκυττάρωσης . <ref>{{Cite journal|title=Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring service|journal=Therapeutic Drug Monitoring|volume=16|issue=4|pages=368–74|date=August 1994|pmid=7974626|doi=10.1097/00007691-199408000-00006}}</ref>
Δημοσιευμένες αναφορές περιπτώσεων έχουν δηλώσει ότι η χρήση [[Βενζοδιαζεπίνη|βενζοδιαζεπινών]] και κλοζαπίνης μπορεί ταυτόχρονα να οδηγήσει σε σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια όπως αναπνευστική ανακοπή, καρδιακή ανακοπή και αιφνίδιο θάνατο. <ref>{{Cite journal|title=Safety evaluation of the concomitant use of clozapine and benzodiazepines: a retrospective, cross-sectional chart review|journal=Journal of Psychiatric Practice|volume=14|issue=5|pages=265–70|date=September 2008|pmid=18832957|doi=10.1097/01.pra.0000336753.11943.7c}}</ref>
Η [[σιπροφλοξασίνη]] είναι αναστολέας του CYP1A2 και η κλοζαπίνη είναι ένα κύριο υπόστρωμα CYP1A2. Η τυχαιοποιημένη μελέτη ανέφερε αύξηση της συγκέντρωσης της κλοζαπίνης σε με άτομα σχιζοφρένεια που λαμβάνουν ταυτόχρονα [[σιπροφλοξασίνη]] . <ref>{{Cite journal|title=Ciprofloxacin increases serum clozapine and N-desmethylclozapine: a study in patients with schizophrenia|journal=European Journal of Clinical Pharmacology|volume=56|issue=8|pages=585–9|date=November 2000|pmid=11151749|doi=10.1007/s002280000192}}</ref> Έτσι, οι πληροφορίες συνταγογράφησης για την κλοζαπίνη προτείνουν "μείωση της δόσης της κλοζαπίνης κατά το ένα τρίτο της αρχικής δόσης" όταν η [[σιπροφλοξασίνη]] και άλλοι αναστολείς του CYP1A2 προστίθενται στη θεραπεία, αλλά μόλις αφαιρεθεί η [[σιπροφλοξασίνη]] από τη θεραπεία, συνιστάται η επαναφορά της κλοζαπίνης στην αρχική δόση . <ref>Prescribing information. Clozaril (clozapine). East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation, September 2014.</ref>
== Φαρμακολογία ==
=== Φαρμακοδυναμική ===
Η κλοζαπίνη ταξινομείται ως [[Άτυπα αντιψυχωσικά|άτυπο αντιψυχωσικό]] φάρμακο επειδή συνδέεται με τη [[σεροτονίνη]] καθώς και τους υποδοχείς της [[Ντοπαμίνη|ντοπαμίνης]] . <ref name="Nahgre01">{{Cite journal|title=Focus on clozapine|journal=Current Medical Research and Opinion|volume=17|issue=3|pages=223–9|year=2001|pmid=11900316|doi=10.1185/0300799039117069}}</ref>
Η κλοζαπίνη είναι ένας ανταγωνιστής της 5-ΗΤ <sub>2Α</sub> υπομονάδας του υποδοχέα σεροτονίνης, υποθετικώς βελτιώνοντας την κατάθλιψη, το άγχος και τα αρνητικά νοητικά συμπτώματα που σχετίζονται με τη σχιζοφρένεια. <ref>{{Cite journal|title=CNS Receptor Partial Agonists: A New Approach to Drug Discovery|last=Robinson DS|journal=Primary Psychiatry|year=2007|volume=14|issue=8|pages=22–24|url=http://www.primarypsychiatry.com/aspx/articledetail.aspx?articleid=1149|archiveurl=https://web.archive.org/web/20120118091113/http://www.primarypsychiatry.com/aspx/articledetail.aspx?articleid=1149|archivedate=18 January 2012}}</ref> <ref>{{Cite web|url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=2818|title=clozapine {{!}} C18H19ClN4 – PubChem|website=pubchem.ncbi.nlm.nih.gov|archiveurl=https://web.archive.org/web/20131224110428/http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summary.cgi?cid=2818|archivedate=24 December 2013|accessdate=16 July 2017}}</ref>
Έχει αποδειχθεί επίσης άμεση αλληλεπίδραση της κλοζαπίνης με τον υποδοχέα GABA <nowiki><sub id="mwAlY">ΒB</sub></nowiki> . <ref name="WUY">{{Cite journal|title=Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor|journal=NeuroReport|volume=22|issue=13|pages=637–41|date=September 2011|pmid=21753741|doi=10.1097/WNR.0b013e328349739b}}</ref> Τα ποντίκια χωρίς υποδοχέα GABA<sub>Β</sub> παρουσιάζουν αυξημένη εξωκυττάρια επίπεδα ντοπαμίνης και αλλαγμένη κινητική συμπεριφορά ισοδύναμη με εκείνη της σχιζοφρένειας σε ζωικά μοντέλα. <ref name="VCM">{{Cite journal|title=Hyperdopaminergia and altered locomotor activity in GABAB1-deficient mice|journal=Journal of Neurochemistry|volume=97|issue=4|pages=979–91|date=May 2006|pmid=16606363|doi=10.1111/j.1471-4159.2006.03806.x}}</ref> Οι αγωνιστές των υποδοχέων GABA <sub>Β</sub> και οι θετικοί αλλοστερικοί ρυθμιστές μειώνουν τις κινητικές αλλαγές σε αυτά τα μοντέλα. <ref name="WJM">{{Cite journal|title=The GABA B receptor agonist CGP44532 and the positive modulator GS39783 reverse some behavioural changes related to positive syndromes of psychosis in mice|journal=British Journal of Pharmacology|volume=163|issue=5|pages=1034–47|date=July 2011|pmid=21371011|pmc=3130949|doi=10.1111/j.1476-5381.2011.01301.x}}</ref>
Η κλοζαπίνη προκαλεί την απελευθέρωση [[Γλουταμικό οξύ|γλουταμικού]] και [[Σερίνη|D-σερίνης]], ενός αγωνιστή στη θέση γλυκίνης του [[υποδοχέας NMDA|υποδοχέα NMDA]], από [[Αστρογλοιακό κύτταρο|αστροκύτταρα]], <ref name="TAS">{{Cite journal|title=Clozapine, but not haloperidol, enhances glial D-serine and L-glutamate release in rat frontal cortex and primary cultured astrocytes|journal=British Journal of Pharmacology|volume=165|issue=5|pages=1543–55|date=March 2012|pmid=21880034|pmc=3372736|doi=10.1111/j.1476-5381.2011.01638.x}}</ref> και μειώνει την έκφραση των αστροκυτταρικών μεταφορέων γλουταμικού . Αυτά είναι άμεσα αποτελέσματα που υπάρχουν επίσης σε καλλιέργειες αστροκυττάρων που δεν περιέχουν νευρώνες. Η κλοζαπίνη αποτρέπει την εξασθενημένη [[Γονιδιακή έκφραση|έκφραση του]] υποδοχέα NMDA που προκαλείται από ανταγωνιστές του υποδοχέα NMDA. <ref name="XID">{{Cite journal|title=Group II metabotropic glutamate receptor agonist ameliorates MK801-induced dysfunction of NMDA receptors via the Akt/GSK-3β pathway in adult rat prefrontal cortex|journal=Neuropsychopharmacology|volume=36|issue=6|pages=1260–74|date=May 2011|pmid=21326193|pmc=3079418|doi=10.1038/npp.2011.12}}</ref>
=== Φαρμακοκινητική ===
[[Αρχείο:Desmethylclozapine.svg|αριστερά|μικρογραφία|150x150εσ| ''Ν'' - δεσμεθυλοκλοζαπίνη (νορκλοζαπίνη), ο κύριος ενεργός μεταβολίτης της κλοζαπίνης.]]
Η απορρόφηση της κλοζαπίνης είναι σχεδόν πλήρης μετά τη χορήγηση από το στόμα, αλλά η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα είναι μόνο 60 έως 70% λόγω του μεταβολισμού πρώτης διέλευσης . Ο χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση μετά από χορήγηση από το στόμα είναι περίπου 2,5 ώρες και η τροφή δεν φαίνεται να επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα της κλοζαπίνης. Ωστόσο, αποδείχθηκε ότι η συγχορήγηση τροφής μειώνει το ρυθμό απορρόφησης. <ref>{{Cite journal|last=DiSanto|first=Anthony R.|last2=Golden|first2=Gil|date=2009-08-01|title=Effect of Food on the Pharmacokinetics of Clozapine Orally Disintegrating Tablet 12.5 mg|journal=Clinical Drug Investigation|language=en|volume=29|issue=8|pages=539–549|doi=10.2165/00044011-200929080-00004|pmid=19591515|issn=1179-1918}}</ref> Ο χρόνος ημιζωής αποβολής της κλοζαπίνης είναι περίπου 14 ώρες σε συνθήκες σταθερής κατάστασης (ποικίλλει ανάλογα με την ημερήσια δόση)
Η κλοζαπίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα στο ήπαρ, μέσω του συστήματος [[Κυτόχρωμα P450|κυτοχρώματος P450]], σε πολικούς μεταβολίτες κατάλληλους για αποβολή στα ούρα και τα κόπρανα. Ο κύριος μεταβολίτης, η ''νορκλοζαπίνη'' (δεσμεθυλ- κλοζαπίνη), είναι φαρμακολογικά ενεργός. Το ισοένζυμο 1Α2 του κυτοχρώματος P450 είναι κυρίως υπεύθυνο για το μεταβολισμό της κλοζαπίνης, αλλά φαίνεται επίσης ότι παίζουν ρόλο τα ισοένζυμα 2C, 2D6, 2E1 και 3A3 / 4 . Παράγοντες που επάγουν (π.χ. καπνός τσιγάρων) ή αναστέλλουν (π.χ. [[θεοφυλλίνη]], [[σιπροφλοξασίνη]], [[φλουβοξαμίνη]]) το CYP1A2 μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν, αντίστοιχα, τον μεταβολισμό της κλοζαπίνης. Για παράδειγμα, η επαγωγή του μεταβολισμού που προκαλείται από το κάπνισμα σημαίνει ότι οι καπνιστές απαιτούν έως και να διπλασιάσουν τη δόση της κλοζαπίνης σε σύγκριση με τους μη καπνιστές για να επιτύχουν ισοδύναμη συγκέντρωση στο πλάσμα. <ref name="ReferenceA">{{Cite journal|title=Influence of dose, cigarette smoking, age, sex, and metabolic activity on plasma clozapine concentrations: a predictive model and nomograms to aid clozapine dose adjustment and to assess compliance in individual patients|journal=Journal of Clinical Psychopharmacology|volume=24|issue=1|pages=70–8|date=February 2004|pmid=14709950|doi=10.1097/01.jcp.0000106221.36344.4d}}</ref>
Τα επίπεδα στο πλάσμα της κλοζαπίνης και της νορκολοζαπίνης (δεσμεθυλ-κλοζαπίνη) μπορούν επίσης να παρακολουθούνται, αν και παρουσιάζουν σημαντικό βαθμό διακύμανσης και είναι υψηλότερα στις γυναίκες και αυξάνονται με την ηλικία. <ref>{{Cite journal|title=Effects of gender and age on plasma levels of clozapine and its metabolites: analyzed by critical statistics|journal=The Journal of Clinical Psychiatry|volume=60|issue=1|pages=36–40|date=January 1999|pmid=10074876|doi=10.4088/JCP.v60n0108}}</ref> Η παρακολούθηση των επιπέδων της κλοζαπίνης και της νορκλοζαπίνης στο πλάσμα έχει αποδειχθεί χρήσιμη για την αξιολόγηση της συμμόρφωσης, της μεταβολικής κατάστασης, της πρόληψης της τοξικότητας και της βελτιστοποίησης της δόσης. <ref name="ReferenceA">{{Cite journal|title=Influence of dose, cigarette smoking, age, sex, and metabolic activity on plasma clozapine concentrations: a predictive model and nomograms to aid clozapine dose adjustment and to assess compliance in individual patients|journal=Journal of Clinical Psychopharmacology|volume=24|issue=1|pages=70–8|date=February 2004|pmid=14709950|doi=10.1097/01.jcp.0000106221.36344.4d}}</ref>
== Ιστορία ==
Η κλοζαπίνη συνετέθη το 1956 <ref name="Stat2019">{{Cite journal|last=Haidary|first=HA|last2=Padhy|first2=RK|title=Clozapine|date=January 2019|pmid=30571020}}</ref> από τη Wander AG, μια ελβετική φαρμακευτική εταιρεία, με βάση την χημική δομή του τρικυκλικού αντικαταθλιπτικού [[ιμιπραμίνη]] . Η πρώτη δοκιμή σε ανθρώπους το 1962 θεωρήθηκε αποτυχία. Οι δοκιμές στη Γερμανία το 1965 και το 1966 καθώς και μια δοκιμή στη Βιέννη το 1966 ήταν επιτυχημένες. Το 1967 η Wander AG εξαγοράστηκε από τη [[Novartis|Sandoz]] . <ref name="Cri2007">{{Cite journal|title=The history of clozapine and its emergence in the US market: a review and analysis|journal=History of Psychiatry|volume=18|issue=1|pages=39–60|date=March 2007|pmid=17580753|doi=10.1177/0957154X07070335}}</ref> Περαιτέρω δοκιμές πραγματοποιήθηκαν το 1972 όταν κυκλοφόρησε η κλοζαπίνη στην Ελβετία και την Αυστρία ως Leponex. Δύο χρόνια αργότερα κυκλοφόρησε στη Δυτική Γερμανία και στη Φινλανδία το 1975. Οι πρώτες δοκιμές πραγματοποιήθηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες περίπου την ίδια περίοδο. Το 1975, μετά από αναφορές ακοκκιοκυττάρωσης που οδήγησαν σε θάνατο σε ορισμένους ασθενείς που έλαβαν κλοζαπίνη, η κλοζαπίνη αποσύρθηκε οικειοθελώς από τον κατασκευαστή. <ref>{{Cite book|title=The Creation of Psychopharmacology|last=Healy, David|publisher=Harvard University Press|isbn=978-0-674-01599-9|year=2004|location=Cambridge|pages=238–42|url=https://books.google.com/books?id=6O2rPJnyhj0C}}</ref> Η κλοζαπίνη εξέπεσε από την κλινική πρακτική για περισσότερο από μια δεκαετία παρά τους ασαφείς λόγους για την ακοκκιοκυτταραιμία που εμφανίστηκε στη Φινλανδία, ο ρυθμός της οποίας ήταν 20 φορές υψηλότερος <ref>{{Cite journal|title=Letter: Clozapine and agranulocytosis|journal=Lancet|volume=2|issue=7936|pages=657|date=October 1975|pmid=52022|doi=10.1016/s0140-6736(75)90135-x}}</ref> από ό, τι είχε αναφερθεί σε οποιαδήποτε άλλη χώρα. Ωστόσο, όταν μελέτες έδειξαν ότι η κλοζαπίνη ήταν πιο αποτελεσματική έναντι της ανθεκτικής στη θεραπεία [[Σχιζοφρένεια|σχιζοφρένειας]] από άλλα αντιψυχωσικά, η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και οι αρχές υγείας στις περισσότερες άλλες χώρες ενέκριναν τη χρήση της μόνο για σχιζοφρένεια ανθεκτική στη θεραπεία και απαιτούσε Περιορισμένη διανομή, Μητρώο Ασθενών και τακτική [[Αιματολογία|αιματολογική]] παρακολούθηση για την ανίχνευση της κοκκιοκυτταροπενίας, πριν αναπτυχθεί η ακοκκιοκυτταραιμία . Τον Δεκέμβριο του 2002, η κλοζαπίνη εγκρίθηκε στις ΗΠΑ για τη μείωση του κινδύνου αυτοκτονίας σε σχιζοφρενικούς ή [[Σχιζοσυναισθηματική διαταραχή|σχιζοσυναισθηματικούς]] ασθενείς που κρίθηκε ότι διατρέχουν χρόνιο κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς. <ref>{{Cite web|url=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2002/19758se1-047ltr.pdf|title=Supplemental NDA Approval Letter for Clozaril, NDA 19-758 / S-047|ημερομηνία=18 December 2002|publisher=United States Food and Drug Administration|archiveurl=https://web.archive.org/web/20131108024629/http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2002/19758se1-047ltr.pdf|archivedate=8 November 2013|accessdate=23 November 2012}}</ref> Το 2005, η FDA ενέκρινε κριτήρια που επιτρέπουν μειωμένη συχνότητα παρακολούθησης του αίματος. <ref>{{Cite web|url=http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2005/019758s054ltr.pdf|title=Letter to Novartis Pharmaceuticals Corporation|archiveurl=https://web.archive.org/web/20110511063325/http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2005/019758s054ltr.pdf|archivedate=2011-05-11|accessdate=2009-09-20}}</ref> Το 2015, οι μεμονωμένοι κατασκευαστές Patient Registries ενοποιήθηκαν κατόπιν αιτήματος του FDA σε ένα κοινόχρηστο μητρώο ασθενών με την ονομασία The Clozapine REMS Registry. {{πηγή}}
<sup class="noprint Inline-Template Template-Fact" data-ve-ignore="true" style="white-space:nowrap;">[ ''<nowiki><span title="This claim needs references to reliable sources. (December 2019)">απαιτείται παραπομπή</span></nowiki>'' ]</sup>
== Παραπομπές ==
{{Παραπομπές}}
== Περαιτέρω ανάγνωση ==
[[Κατηγορία:Βασικά Φάρμακα του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας]]
[[Κατηγορία:Χλωροαρένια]]
[[Κατηγορία:Σελίδες με πηγές CS1 στα Γερμανικά (de)]]
[[Κατηγορία:Category:Αντιψυχωσικά]]
[[Κατηγορία:Category:Ετεροκυκλικές οργανικές ιμίνες]]
[[Κατηγορία:Σελίδες με μη επιθεωρημένες μεταφράσεις]]
| 