Μετά από μια φιλονεικίαφιλονικία με τον αυλικό συνθέτη Χάινιχεν το [[1720]], η οποία οδήγησε στην απόλυσή του, ο Σενεσίνο προσλήφθηκε από τον Χαίντελ σαν ''primo uomo'' στον θίασό του, την Βασιλική Ακαδημία Μουσικής. Έκανε την πρώτη του εμφάνιση σε ένα της όπερας [[Ραντάμιστο]] στις [[28 Δεκεμβρίου]] ενώ ο μισθός του αναφέρεται μεταξύ 2000 και 3000 γκινέες (και τα δύο εξίσου μεγάλα ποσά για την εποχή). Ο Σενεσίνο παρέμεινε στο [[Λονδίνο]] για τα επόμενα δεκαέξι χρόνια. Έγινε φίλος και συνδέθηκε με πολλούς από την υψιλή κοινωνία, όπως ο Δούκας του Τσάντος, λόρδος Μπέρλινγκτον και ο σχεδιαστής τοπίων Γουίλιαμ Κέντ. Ενώ παράλληλα συγκέντρωσε μια εξαίσια συλλογία από πίνακες, σπάνια βιβλία, επιστημονικά όργανα και άλλα πολύτιμα αντικείμενα όπως ένα ασημένιο σερβίτσιο κατασκευασμένο από τον διάσημο Πωλ ντε Λαμερί.
[[Image:Senesino Castrato.jpg|right|thumb|250px|Ο Σενεσίνο το 1735, από τον Van Haecken βασισμένος στον Hudson]]
Παρόλο που ενσάρκωσε δεκαεφτά πρωταγωνιστικούς ρόλους σε όπερες του Χαίντελ (όπως τον [[Ιούλιος Καίσαρ (όπερα του Χαίντελ)|Ιούλιο Καίσαρα]], τον [[Ορλάντο]] και τον '' Μπερταρίντο στην [[Ροντελίντα]]) η σχέση του με τον συνθέτη ήταν συχνά θυελλώδης.
Μετά την διάλυση της Βασιλικής Ακαδημίας του Χαίντελ το [[1728]], Ο Σενεσίνο τραγούδισετραγούδησε στο [[Παρίσι]] ([[1728]]) και την [[Βενετία]] ([[1729]]). Επαναπροσλήφθηκε από τον Χαίντελ το [[1730]] για να τραγουδήσει σε τέσσερεις νέες όπερες καθώς και στα ορατόρια [[Εσθήρ]], [[Δεβόρα]] και στην δίγλωσηδίγλωσση εκδοχή του [[Άκις και Γαλάτεια]]. Η αντιπάθειά του για τον Χαίντελ έγινε τελικά τόσο μεγάλη που το [[1733]] ο Σενεσίνο πήγε στον αν΄τιπαλοαντίπαλο οπεατικόοπερατικό θίασο Nobility. Έτσι βρέθηκε να τραγουδάειμαζί με τον μεγάλο [[σοπράνο]] [[καστράτο]] [[Φαρινέλλι]]. Η συνάντησή του στην σκηνή (στο παστίτσιο ''Αρταξέρξης'') οδήγησε στο διάσημο περιστατικό, που αναφέρει ο μουσικό ιστορικός Τσάρλς Μπέρνι: "Ο Σενεσίνο είχε τον ρόλο ενός βίαιου τυράνουτυράννου, και ο Φαρινάλλι ενός άτυχου αλυσοδεμένου ήρωα. Αλλά κατακατά την διάρκεια της πρώτης [[άρια|άριας]], ο αιχμάλωτος μαλάκωσε τόσο την καρδιά του τυράνουτυράννου, που ο Σενεσίνο, ξεχνώντας τον ρόλο του, έτρεξε στον Φαρινέλλι και τον αγκάλιασε."
