Human interactome Network

Οι διάφορες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των μορίων ενός κυττάρου δημιουργούν δίκτυα τα οποία δεν είναι ανεξάρτητα αλλά σχηματίζουν ένα «δίκτυο των δικτύων», που καθορίζει τη συμπεριφορά του κυττάρου ή ολόκληρων οργανισμών. Οι αλληλεπιδράσεις αυτές ορίζονται ως πολύπλοκα βιολογικά δίκτυα[1]. Στα κυτταρικά συστήματα οι κόμβοι (nodes) αντιπροσωπεύουν τους μεταβολίτες και τα μακρομόρια, όπως είναι οι πρωτεΐνες, το RNA και τα γονίδια, ενώ οι ακμές (edges) ή σύνδεσμοι (links) αντιπροσωπεύουν τις διάφορες φυσικές, βιοχημικές και λειτουργικές αλληλεπιδράσεις που μπορούν να προσδιοριστούν από πληθώρα τεχνολογιών.

Η δημιουργία πολύπλοκου βιολογικού δικτύου αποτελεί μία από τις εφαρμογές της βιολογίας συστημάτων (systems biology). Ο αναπτυσσόμενος αυτός τομέας μέσω των τεχνικών υψηλής απόδοσης (high throughput methods) συμβάλει στη συγκέντρωση πληθώρας πληροφοριών που αφορούν στη γονιδιωματική (genomics), μεταγραφομική (transcriptomics), πρωτεομική (proteomics), επιγονιδιωματική (epigenomics), μεταβολομική (metabolomics) αλλά και άλλων πληροφοριών σε κυτταρικό επίπεδο.

Σκοπός της βιολογίας συστημάτων αποτελεί η προσέγγιση της δομής και της λειτουργικής αρχιτεκτονικής κυττάρων, οργανισμών, βιολογικών συστημάτων καθώς και ο τρόπος με τον οποίο αυτά αλληλεπιδρούν δυναμικά με το περιβάλλον τους. Τα πολύπλοκα βιολογικά δίκτυα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αναπαράσταση ενός φαινομένου αλληλεπίδρασης σε μοριακό επίπεδο, αλλά και ως μοντέλα πρόβλεψης μέσω της θεωρίας των δικτύων και της στατιστικής.[2] Τα βιολογικά δίκτυα μπορεί να αφορούν αλληλεπιδράσεις ανάμεσα σε μόρια, κύτταρα ή ολόκληρους οργανισμούς [3][4][5][6] .

Δίκτυα και βιοπληροφορική[1]Επεξεργασία

Το δίκτυο (ή γράφος) ορίζεται ως μία συλλογή από κόμβους/κορυφές (nodes) και ακμές/συνδέσμους (edges/links) που δημιουργούν ένα χάρτη αναπαράστασης αλληλεπιδράσεων. Η θεωρία των δικτύων συντελεί στην κατανόηση των βασικών αρχών της δημιουργίας και της εξέλιξης διαφόρων πολύπλοκων τεχνολογικών και κοινωνικών δικτύων, γεγονός που καταδεικνύει ότι παρόμοιοι νόμοι μπορεί να διέπουν τα περισσότερα δίκτυα στη φύση, επιτρέποντας τη χρήση της τεχνογνωσίας από γνωστά μη βιολογικά συστήματα για το χαρακτηρισμό των βιολογικών λειτουργιών. Έχουν αναπτυχθεί διάφορες μέθοδοι (μέσω αλγορίθμων) που σκοπό έχουν να ομαδοποιήσουν τις αλληλεπιδράσεις ή να προσδιορίσουν τα τοπολογικά χαραστηριστικά του δικτύου, όπως είναι οι βαθμοί των ακμών, τα λειτουργικά μοτίβα (motifs) κ.α. Θεωρείται ότι τα βιολογικά δίκτυα επιδεικνύουν συγκεκριμένα μοτίβα αλληλεπίδρασης ανάλογα με την βιολογική διεργασία που περιγράφουν (πρωτεϊνικά σύμπλοκα, signaling cascades, ρυθμιστικά μεταγραφικά δίκτυα κ.α.), συνεπώς η παρατήρηση της μορφής ενός τέτοιου δικτύου συντελεί στη διεξαγωγή διαφόρων βιολογικών συμπερασμάτων.

Μοντέλα δικτύωνΕπεξεργασία

Ανάλογα με το είδος των αλληλεπιδράσεων, τα δίκτυα μπορεί να είναι κατευθυνόμενα (κατευθυνόμενος γράφος), όπου οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ δύο οποιωνδήποτε κόμβων έχουν μια προκαθορισμένη κατεύθυνση, ή μη-κατευθυνόμενα (μη-καθορισμένη κατεύθυνση). Υπάρχουν 3 μοντέλα που έχουν άμεση επίδραση στην κατανόηση των βιολογικών δικτύων: τα τυχαία δίκτυα (random networks), τα μη-κλιμακούμενα δίκτυα (scale-free networks) και τα ιεραρχικά δίκτυα (hierarchical networks). Τα βασικά μέτρα που χαρακτηρίζουν ένα δίκτυο είναι: ο βαθμός k (degree), η κατανομή του βαθμού P(k) (degree distribution), ο εκθέτης του βαθμού γ (degree exponent), το μέσο μήκος διαδρομής <l> (mean path length) και ο συντελεστής ομαδοποίησης C (clustering coefficient) του δικτύου. Ο μέσος βαθμός, το μέσο μήκος διαδρομής και ο μέσος συντελεστής ομαδοποίησης εξαρτώνται από τον αριθμό των κόμβων και των συνδέσμων του δικτύου, ενώ οι κατανομές P(k) και C(k) είναι ανεξάρτητες από το μέγεθος του δικτύου και συνεπώς συμπυκνώνουν τα γενικά χαρακτηριστικά του, γεγονός που επιτρέπει τη χρήση τους για την κατάταξη των διαφόρων δικτύων.

Τυχαία δίκτυαΕπεξεργασία

Το μαθηματικό μοντέλο των Erdös-Rényi για ένα τυχαίο δίκτυο ξεκινά με Ν κόμβους και συνδέει κάθε ζευγάρι κόμβων με πιθανότητα p, που δημιουργεί ένα γράφημα με περίπου   τυχαία τοποθετημένους συνδέσμους. Οι βαθμοί των κόμβων ακολουθούν την κατανομή Poisson που υποδεικνύει ότι οι περισσότεροι κόμβοι έχουν περίπου τον ίδιο αριθμό συνδέσμων. Η ουρά της κατανομής του βαθμού P(k) μειώνεται εκθετικά, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι κόμβοι που απέχουν σημαντικά από το μέσο όρο είναι εξαιρετικά σπάνιοι. Ο συντελεστής ομαδοποίησης είναι ανεξάρτητος από τον βαθμό του κόμβου, συνεπώς η C(k) απεικονίζεται ως μια οριζόντια γραμμή αν υπολογιστεί ως συνάρτηση του k. Το μέσο μήκος διαδρομής είναι ανάλογο του λογαρίθμου του μεγέθους του δικτύου,   , που δείχνει ότι χαρακτηρίζεται από τις ιδιότητες του μικρο-περιβάλλοντος (small-world).

Μη-κλιμακούμενα δίκτυαΕπεξεργασία

Χαρακτηρίζονται από μία κατανομή του βαθμού που ακολουθεί την κατανομή νόμου δύναμης (power law). Η πιθανότητα ένας κόμβος να έχει k συνδέσμους ακολουθεί τη συνάρτηση   , όπου γ είναι ο εκθέτης του βαθμού. Η πιθανότητα ένας κόμβος να είναι υψηλά συνδεδεμένος είναι στατιστικώς πιο σημαντική απ’ ότι σε ένα τυχαίο γράφημα, ενώ οι ιδιότητες του δικτύου συχνά καθορίζονται από ένα σχετικά μικρό αριθμό υψηλά συνδεδεμένων κόμβων που είναι γνωστοί ως κεντρικοί κόμβοι (hubs). Στο μοντέλο των Barabási-Albert για τα μη-κλιμακούμενα δίκτυα, σε κάθε δεδομένη στιγμή ένας κόμβος με M συνδέσμους προστίθεται στο δίκτυο και συνδέεται με έναν ήδη υπάρχοντα κόμβο i με πιθανότητα   , όπου   είναι ο βαθμός του κόμβου i και j είναι ο δείκτης που υποδηλώνει το άθροισμα των κόμβων του δικτύου. Το δίκτυο που δημιουργείται από αυτή την αναπτυξιακή διαδικασία έχει μία κατανομή βαθμού από έναν νόμο ισχύος που χαρακτηρίζεται από τον εκθέτη του βαθμού γ=3. Τέτοιες κατανομές απαντώνται ως ευθείες γραμμές σε ένα λογαριθμικό-λογαριθμικό διάγραμμα. Το δίκτυο που βασίζεται σε αυτό το μοντέλο δεν έχει εγγενή δομοστοιχείωση (modularity), συνεπώς η C(k) είναι ανεξάρτητη του k. Τα μη-κλιμακούμενα δίκτυα που έχουν εκθέτη βαθμού 2<γ<3, ένα εύρος που παρατηρείται στα περισσότερα βιολογικά και μη-βιολογικά δίκτυα, είναι υπερβολικά μικρά, με το μέσο μήκος διαδρομής να ακολουθεί τη σχέση  , η οποία είναι πολύ πιο σύντομη από τη logN που χαρακτηρίζει τα τυχαία δίκτυα μικρών περιβαλλόντων.

Ιεραρχικά δίκτυαΕπεξεργασία

 
Παράδειγμα ενός ιεραρχικού μοντέλου δικτύου.

Για τη συνύπαρξη της δομοστοιχείωσης (modularity), της τοπικής ομαδοποίησης (clustering) και της μη-κλιμακούμενης τοπολογίας (network topology) σε πολλά πραγματικά συστήματα, πρέπει να υποτεθεί πως οι ομάδες ενώνονται με ένα επαναληπτικό τρόπο, δημιουργώντας ένα ιεραρχικό δίκτυο. Το πρωταρχικό σημείο αυτής της κατασκευής είναι μια μικρή ομάδα τεσσάρων πυκνά συνδεδεμένων κόμβων. Στη συνέχεια, δημιουργούνται τρεις επαναλήψεις αυτής της δόμησης και οι τρεις εξωτερικοί κόμβοι των επαναλαμβανόμενων ομάδων συνδέονται με τον κεντρικό κόμβο της παλαιότερης ομάδας, γεγονός που παράγει μια μεγάλη δόμηση 16 κόμβων. Η διαδικασία επαναλαμβάνεται μέχρι τη δόμηση 64 κόμβων. Το μοντέλο των ιεραρχικών δικτύων συνδέει άψογα μια μη κλιμακούμενη τοπολογία με μια εγγενή σπονδυλωτή (modular) δομή που έχει κατανομή βαθμού με νόμο ισχύος. Η ιεραρχική αρχιτεκτονική υποδηλώνει πως αραιά συνδεδεμένοι κόμβοι είναι μέρος υψηλά ομαδοποιημένων περιοχών, με την επικοινωνία μεταξύ των υψηλά ομαδοποιημένων γειτονιών να διατηρείται από ορισμένους κεντρικούς κόμβους. Το ιεραρχικό μοντέλο δικτύου ενσωματώνει άψογα μια τοπολογία χωρίς κλίμακα με μια εγγενή σπονδυλωτή (modular) δομή, με τη δημιουργία ενός δικτύου που διαθέτει κατανομή βαθμoύ που ακολουθεί έναν νόμο ισχύος, με εκθέτη βαθμού   και ένα μεγάλο μέσο συντελεστή ομαδοποίησης   , ανεξάρτητο από το μέγεθος του συστήματος. Η πιο σημαντική υπογραφή της ιεραρχικής δομοστοιχείωσης είναι η κλιμάκωση του συντελεστή ομαδοποίησης που ακολουθεί τη σχέση   , δηλαδή μια ευθεία γραμμή με κλίση -1 σε ένα λογαριθμικό-λογαριθμικό διάγραμμα. [7]

Πρωτεϊνικό δίκτυο (protein- protein interaction network)Επεξεργασία

Οι πρωτεΐνες μεταφέρουν ρυθμιστικά σήματα στο κύτταρο, καταλύουν ένα μεγάλο αριθμό χημικών διεργασιών και ο ρόλος τους είναι κρίσιμος για την σταθερότητα του κυττάρου. Οι ενδοκυτταρικές αλληλεπιδράσεις είναι εξαιρετικά μεγάλες σε αριθμό, συνεπώς κατά την προσπάθεια ταυτοποίησής τους προκύπτουν πολλά ψευδά θετικά και ψευδά αρνητικά αποτελέσματα. Οι ταυτοποιημένες αλληλεπιδράσεις μπορούν να αναπαρασταθούν ως δίκτυο, συγκεκριμένα ως μη κατευθυνόμενος γράφος, με το σύνολο των κόμβων να αποτελούν τις πρωτεΐνες και το σύνολο των ακμών τις πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις. Αυτή η αναπαράσταση είναι πολύ απλοποιημένη καθώς αγνοεί όλες τις βιοχημικές ιδιότητες και τη δυναμική των αλληλεπιδράσεων και της τοπολογίας. Οι πρωτεϊνικές αλληλεπιδράσεις (protein-protein interaction) μπορούν να διακριθούν με βάση το μηχανισμό αλληλεπίδρασής τους, την αλληλεπίδραση μεταξύ τομέων των πρωτεϊνών (domain - domain interaction), που χαρακτηρίζεται από μεγάλη σταθερότητα, και από μια μικρή περιοχή συνδεσιμότητας ( domain-linear motif). Το δίκτυο έχει υψηλό βαθμό ετερογένειας, με ένα μικρό αριθμό πρωτεϊνών που χαρακτηρίζονται από μεγάλη συνδεσιμότητα και αναφέρονται ως κεντρικοί κόμβοι (hubs), σε αντίθεση με την πλειοψηφία των πρωτεϊνών που χαρακτηρίζονται από λίγες συνδέσεις. Οι υψηλά συνδεδεμένες πρωτεΐνες (hubs) έχει παρατηρηθεί ότι σχετίζονται με βασικά λειτουργικά γονίδια και διακρίνονται σε εκείνες που έχουν σταθερούς δεσμούς πρόσδεσης και σε εκείνες που η πρόσδεσή τους πραγματοποιείται σε διαφορετική χρονική στιγμή ή τοποθεσία. Η σημαντικότητα και η κρισιμότητα των υψηλά συνδεδεμένων πρωτεϊνών (hubs) στη λειτουργία του κυττάρου έγκειται επίσης στο γεγονός ότι συνδέονται με άλλες υψηλά συνδεδεμένες πρωτεΐνες (hubs). Τα πρωτεϊνικά δίκτυα χαρακτηρίζονται από υψηλό βαθμό λειτουργικότητας και συντονισμού, που καταδεικνύεται από τα υπερσυνδεδεμένα υποδίκτυα ακολουθώντας τον κανόνα του δικτύου μικρο-περιβάλλοντος (small-world network) όπως και τα περισσότερα βιολογικά δίκτυα [8][9] .

Μεταγραφομικό δίκτυο (protein-DNA interaction network)Επεξεργασία

Το μεταγραφομικό δίκτυο (trascriptomics network) αναφέρεται στο μηχανισμό της έκφρασης και ρύθμισης των γονιδίων. Το καλύτερα μελετημένο δίκτυο για τους προκαρυώτες είναι το βακτήριο της Escherichia coli (E.coli) [10], ενώ για τους ευκαρυώτες είναι η ζύμη Saccharomyces cerevisiae[11]. Παρά το γεγονός πως οι δύο οργανισμοί ανήκουν σε διαφορετικά βασίλεια, αντιπροσωπεύονται από το ίδιο είδος δικτύου. Μελετάται ως ένας κατευθυνόμενος γράφος με κόμβους που αντιπροσωπεύουν είτε ένα γονίδιο (ευκαρυώτες) είτε ένα οπερόνιο (προκαρυώτες) ή ένα μεταγραφικό παράγοντα, ενώ η αλληλεπίδραση (σύνδεσμος) κατευθύνεται από το γονίδιο-ρυθμιστή στο ρυθμιζόμενο γονίδιο. Γονίδια τα οποία διαδραματίζουν σημαντικό ρυθμιστικό ρόλο, κωδικοποιώντας μεταγραφικούς παράγοντες ή ρυθμιστικές πρωτεΐνες, δεσμεύονται σε συγκεκριμένες περιοχές του DNA των ρυθμιζόμενων γονιδίων, ενεργοποιώντας ή αναστέλλοντας τη μεταγραφή τους. Ακολούθως, τα ρυθμιζόμενα γονίδια συμμετέχουν σε επαναλαμβανόμενα μονοπάτια, τα οποία με τη σειρά τους σχηματίζουν ανατροφοδοτούμενα κυκλώματα. Πρόσφατες μελέτες εντόπισαν και χαρακτήρισαν το διαφορετικό μηχανισμό αλληλεπίδρασης και τον κατηγοριοποίησαν σε μοτίβα.

Μεταβολικό δίκτυο (Metabolic Network)Επεξεργασία

Ένας αριθμός από θεωρητικές προσεγγίσεις προσπαθούν να περιγράψουν το μεταβολικό δίκτυο και τη λειτουργία του. Ένα μεταβολικό δίκτυο δεν είναι τυχαίο (random network) και ακολουθεί την τοπολογία του μη κλιμακούμενου δικτύου (scale-free network). Μπορεί να παρομοιαστεί με κατευθυνόμενο γράφο όπου οι μεταβολίτες και τα ένζυμα αποτελούν τους κόμβους και οι ακμές αναπαριστούν τις διάφορες αντιδράσεις. Ένας μικρός αριθμός από μεταβολίτες λειτουργούν ως κεντρικοί κόμβοι (hubs) με υψηλή συνδεσιμότητα και συμμετοχή σε πολλές αντιδράσεις. Είναι γνωστό ότι τα λειτουργικά του στοιχεία (κόμβοι) δομούνται με ιεραρχικό τρόπο. Εκτελούνται μικρές αντιδράσεις σε τοπικό επίπεδο (small world network) αλλά και μεταξύ ισχυρών λειτουργικών στοιχείων με υψηλό συντελεστή συνδεσιμότητας [12].

Νευρωνικό δίκτυο (neuron synaptic connection network)Επεξεργασία

 
Παράδειγμα δόμησης ενός τεχνητού νευρωνικού δικτύου.
 
Το δίκτυο του εγκεφάλου του νηματώδη C. elegans.

Από τα πιο περίπλοκα δίκτυα που συναντώνται στον φυσικό κόσμο και τα λιγότερο κατανοητά είναι τα νευρωνικά δίκτυα, η βασική μονάδα δόμησης των οποίων είναι ένα κύτταρο που ονομάζεται νευρώνας. Κάθε νευρώνας συνδέεται με πολλούς άλλους με συνδέσεις που ονομάζονται συνάψεις. Οι διασυνδέσεις των νευρώνων φαίνονται τυχαίες, αλλά παρόλα αυτά φαίνεται να έχουν δημιουργηθεί με μεγάλη ακρίβεια. Ένα νευρωνικό δίκτυο είναι ένας κατευθυνόμενος γράφος που αποτελείται από κόμβους που αντιπροσωπεύουν νεύρα ή κατηγορίες νευρώνων και οι ακμές αντιπροσωπεύουν τις συνάψεις μεταξύ των νευρώνων. Το σύστημα είναι καλά μελετημένο στο νηματώδη Caenorhabditis elegans (C.elegans). Παρατηρούνται ομοιότητες μεταξύ νευρωνικών και μεταγραφομικών δικτύων που οφείλονται στο γεγονός ότι και τα δύο δίκτυα μεταφέρουν κάποιου είδους πληροφορία που ρυθμίζεται από βιοχημικά σήματα [13].

Δίκτυο τροφικών αλυσίδων οικοσυστημάτωνΕπεξεργασία

Σε ένα τροφικό δίκτυο περιγράφεται η αλληλεπίδραση μεταξύ των οργανισμών που το αποτελούν και πως αυτοί είναι συνδεδεμένοι. Κάθε στοιχείο του δικτύου είναι κυνηγός ή θήραμα και συνδέονται μέσω τροφικών αλληλεπιδράσεων. Οι κόμβοι αναπαριστούν ομάδες ειδών και οι ακμές κατευθύνονται από τον θηρευτή στο θήραμα. Οι τροφικές αλληλεπιδράσεις δείχνουν την ροή της ενέργειας που μεταφέρεται ανάμεσα στα μέλη του δικτύου. Η ενδεχόμενη απουσία των ειδών που χαρακτηρίζονται από πολλές αλληλεπιδράσεις συνεπάγεται τρομακτικές επιπτώσεις σε ολόκληρο το δίκτυο (οικοσύστημα). Τα συγκεκριμένα δίκτυα έχουν μελετηθεί εκτενώς σε διαφορετικά οικοσυστήματα από τα βάθη των ωκεανών έως και τα χερσαία σύνθετα οικοσυστήματα και η βασική τους δομή είναι ίδια [14][15].

Εφαρμογές των πολύπλοκων βιολογικών δικτύων στην ιατρικήΕπεξεργασία

Τα πρωτεϊνικά δίκτυα αλληλεπίδρασης απεικονίζουν τη σύνδεση των πρωτεϊνών και πώς αυτές αλληλεπιδρούν μια δεδομένη στιγμή μέσα σ’ ένα κύτταρο. Παρόλα αυτά οι πρωτεΐνες έχουν δυναμική αλλαγή στον χώρο και στον χρόνο ανάλογα με τις συνθήκες στις οποίες πρέπει να προσαρμοστούν (φυσιολογικές και μη φυσιολογικές). Επομένως τα πρωτεϊνικά δίκτυα μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως δείκτες για την απεικόνιση ή πρόβλεψη μιας ασθένειας.

Δίκτυα σύνδεσης παθογόνων οργανισμών με κύτταρα ξενιστέςΕπεξεργασία

Έχει δημιουργηθεί πληθώρα δικτύων αλληλεπίδρασης από διάφορα παθογόνα, όπως είναι οι ιοί Herpes Virus (KSHV) και έρπης ζωστήρ (VZV).Τα ιικά δίκτυα έχουν διακριτά σύνολα και τοπολογίες, ενώ διαφέρουν συγκριτικά με τα κυτταρικά δίκτυα που έχουν περιγραφεί μέχρι σήμερα. Ενώ τα κυτταρικά βιολογικά δίκτυα χαρακτηρίζονται από μικρά περιβάλλοντα (small-worlds), όπου μικρός αριθμός ακμών συνδέει περιοχές κόμβων πολύ συνδεδεμένες μεταξύ τους, στα ιικά δίκτυα δεν παρουσιάζονται ανάλογα πρότυπα, γεγονός που χαρακτηρίζει το μέγεθος της αστάθειας των συστημάτων τους. Όταν έρθουν σε επαφή με τον ξενιστή (κυτταρικό δίκτυο), τα ιικά δίκτυα τους προσομοιάζουν τα φυσιολογικά κυτταρικά δίκτυα. Η μελέτη τέτοιων δικτύων αλληλεπίδρασης βοηθά στην κατασκευή μορίων-αναστολείς για ασθένειες που προκαλούνται από παθογόνους μικροοργανισμούς.

Δίκτυα που μελετούν την εξέλιξη ασθενειώνΕπεξεργασία

Με την δυνατότητα που παρέχουν οι τεχνικές υψηλής απόδοσης στη μεταγραφομική των οργανισμών, κατασκευάζονται δίκτυα που έχουν τη δυνατότητα αποτύπωσης της δυναμικής αλλαγής που προκύπτει κατά την εξέλιξη μιας ασθένειας μέσω των αλληλεπιδράσεων των πρωτεϊνών. Κατ’ αυτόν τον τρόπο δύναται να γίνει η ταυτοποίηση ρυθμιστικών παραγόντων σε διάφορες ασθένειες.

Δίκτυα στόχων φαρμάκωνΕπεξεργασία

Στη φαρμακευτική βιομηχανία οι χημικοί προσπαθούν να κατασκευάσουν ουσίες με ικανότητα πρόσδεσης σε κάποια πρωτεΐνη, προκειμένου να αλλάξουν τις βιοχημικές ή βιοφυσικές ιδιότητες, γεγονός που συνεπάγεται τις πολλαπλές αλλαγές στη λειτουργία της. Απώτερος στόχος αυτής της προσπάθειας είναι η αντιμετώπιση μιας συγκεκριμένης ασθένειας. Αρκετά σημαντικές πτυχές της διαδικασίας κατασκευής τέτοιων ουσιών αποτελούν η αναγνώριση στόχου, ο προσδιορισμός του μηχανισμού δράσης και η ταυτοποίηση βιοδεικτών (biomarkers) για τα επιμέρους κλινικά πειράματα. Όσα προαναφέρθηκαν μπορούν να προκύψουν από τα δίκτυα αλληλεπίδρασης πρωτεϊνών. Παράλληλα, πολύ σημαντικό είναι οι επιστήμονες να γνωρίζουν τα μοριακά μονοπάτια που σχετίζονται με μια ασθένεια. Οι εκτεταμένες μελέτες που αφορούν στις νόσους σε μοριακό επίπεδο, παρέχουν ένα μεγάλο κατάλογο γονιδίων που σχετίζονται με διάφορες ασθένειες. Τα βιολογικά δίκτυα σε συνδυασμό με τις συστηματικές πληροφορίες που υπάρχουν για διάφορες χημικές ουσίες και τους στόχους τους, δίνει την δυνατότητα να αναλυθούν δίκτυα στόχων φαρμάκων ως μέρος ενός κυτταρικού δικτύου. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να είναι δυνατή η αξιολόγηση της σχέσης φαρμάκου-στόχου, ενώ παράλληλα παρέχεται η δυνατότητα ποσοτικής μελέτης της καταστροφής του στόχου και του τρόπου με τον οποίο η μεταβολή αυτή επηρεάζει όλο το δίκτυο (κύτταρο). Εάν αυτή η αλληλεπίδραση προκαλεί τη μείωση των γονιδίων στόχων μιας ασθένειας, είναι πιθανό να οδηγήσει στην ανακάλυψη ενός νέου φαρμάκου. Όλα τα παραπάνω ενισχύονται με την αυξανόμενη βελτίωση της γενετικής βάσης της νόσου, διότι επιτρέπουν τη δημιουργία φαρμάκων που να είναι εξειδικευμένα ως προς τα γονίδια (άρα και τις πρωτεΐνες) που σχετίζονται άμεσα με τη νόσο [16][17].

Μελλοντική εξέλιξηΕπεξεργασία

Παρά τη σημαντική ανάπτυξη των τελευταίων χρόνων, τα μοριακά βιολογικά δίκτυα βρίσκονται ακόμα σε πολύ πρωταρχικά στάδια. Μελλοντική πρόοδος αναμένεται σε πολλές κατευθύνσεις, που κυμαίνονται από την ανάπτυξη νέων θεωρητικών μεθόδων για τον χαρακτηρισμό της τοπολογίας των δικτύων έως τη γνώση της δυναμικής των ομάδων μοτίβων και της βιολογικής λειτουργίας. Το πιο σημαντικό σημείο είναι η αναγκαιότητα ενίσχυσης της ικανότητας συλλογής δεδομένων, γεγονός που απαιτεί την ανάπτυξη τεχνικών υψηλής ευαισθησίας. Δεδομένης της απουσίας τέτοιων δεδομένων, ολόκληρες περιοχές από σημαντικά λειτουργικά κυτταρικά δίκτυα παραμένουν εντελώς ανεξερεύνητες. Επιπρόσθετα, το μεγαλύτερο ερευνητικό κομμάτι με τα τωρινά δεδομένα εστιάζει στην ολότητα των αλληλεπιδράσεων σε πολύ συγκεκριμένα περιβάλλοντα και σε περιορισμένο χώρο. Καταληκτικά, οι περισσότερες μελέτες μέχρι στιγμής έχουν εστιάσει σε διαφορετικά υποσύνολα των πολύπλοκων κυτταρικών δικτύων. Ολοκληρωμένες μελέτες που θα επιτρέψουν τη συνολική θεώρηση των αλληλεπιδράσεων, μπορεί να προσφέρουν επιπλέον γνώσεις όσον αφορά στον τρόπο με τον οποίο το δίκτυο των δικτύων συμβάλει στην παρατηρούμενη συμπεριφορά του εκάστοτε βιολογικού συστήματος. Το συνολικό κυτταρικό δίκτυο ενός οργανισμού είναι ο απώτερος σκοπός της βιολογίας δικτύων και της βιολογίας συστημάτων [18]

[19][20].

ΒιβλιογραφίαΕπεξεργασία

  1. 1,0 1,1 Barabasi Albert-Laszlo ,Oltvai Zoltan N. (2004). «Network biology: understanding the cell's functional organization». Nature Reviews Genetics 5 (2): 101-113. doi:10.1038/nrg1272. http://dx.doi.org/10.1038/nrg1272. 
  2. Koyel Mitra, Anne-Ruxandra Carvunis, Sanath Kumar Ramesh, Trey Ideker (2013). «Integrative approaches for finding modular structure in biological networks». Nature Reviews Genetics 14 (10): 719 – 732. doi:10.1038/nrg3552. http://dx.doi.org/10.1038/nrg3552. 
  3. Albert, R. & Barabási, A.-L (2002). «Statistical mechanics of complex networks». Rev. Mod. Phys. 74 (1): 47-97. doi:10.1103/RevModPhys.74.47. http://link.aps.org/doi/10.1103/RevModPhys.74.47. 
  4. Dorogovtsev, S. N. & Mendes, J. F. F (2003). Evolution of Networks:from Biological Nets to the Internet and WWW. Oxford University Press, Oxford. 
  5. Bornholdt, S. & Schuster, H. G (2003). Handbook of Graphs and Networks: from the Genome to the Interne. Wiley-VCH. 
  6. Strogatz, S. H (2001). «Exploring complex networks». Nature 410 (6825): 268–276. doi:10.1038/35065725. http://dx.doi.org/10.1038/35065725. 
  7. R. Milo, S. Shen-Orr, S. Itzkovitz, N. Kashtan, D. Chklovskii, and U. Alon (2002). «Network Motifs: Simple Building Blocks of Complex Networks». Science 298 (5594): 824- 27. http://www.sciencemag.org/content/298/5594/824.abstract. 
  8. Samuel Bader, Sebastian Kühner, Anne-Claude Gavin (2008). «Interaction networks for systems biology». FEBS Letters 582 (8): 1220- 1224. http://dx.doi.org/10.1016/j.febslet.2008.02.015. 
  9. A Gursoy, O Keskin, R Nussinov (2008). «Topological properties of protein interaction networks from a structural perspective». Biochemical Society Transactions. http://portal.ku.edu.tr/~okeskin/PAPERS/Gursoy_BiochemSocTrans.pdf. 
  10. Shai S. Shen-Orr, Ron Milo, Shmoolik Mangan & Uri Alon (2002). «Network motifs in the transcriptional regulation network of Escherichia coli». Nature Genetics 31: 64 – 68. http://www.nature.com/ng/journal/v31/n1/abs/ng881.html. 
  11. Nabil Guelzim, Samuele Bottan, Paul Bourgine & François Képès (2002). «Topological and causal structure of the yeast transcriptional regulatory network». Nature Genetics 31: 60 – 63. http://www.nature.com/ng/journal/v31/n1/abs/ng873.html. 
  12. Jeong H., Tombor B., Albert R., Oltvai, Z. N., Barabasi, A.-L (2000). «The large-scale organization of metabolic networks». Nature 407 (6804): 651-654. doi:10.1038/35036627. http://dx.doi.org/10.1038/35036627. 
  13. Réka Albert (2005). «Scale-free networks in cell biology». J Cell Sci 118: 4947-4957. http://jcs.biologists.org/content/118/21/4947.short. 
  14. De Back, W and Kampis, G (2009). «Emergence and analysis of complex food webs in an individual-based artificial ecology». Artificial Life. http://ieeexplore.ieee.org/xpl/freeabs_all.jsp?arnumber=4937704&abstractAccess=no&userType=inst. 
  15. José M. Montoya, Stuart L. Pimm, Ricard V. Solé (2006). «Ecological networks and their fragility». Nature 442 (7100): 259- 264. doi:10.1038/nature04927. http://dx.doi.org/10.1038/nature04927. 
  16. Yildirim Muhammed A, Goh Kwang-Il, Cusick Michael E, Barabasi Albert-Laszlo, Vidal Marc (2007). «Drug[mdashtarget network»]. Nature Biotechology 25 (10): 1119- 1126. doi:10.1038/nbt1338. http://dx.doi.org/10.1038/nbt1338. 
  17. Morris Melody K., Chi An, Melas Ioannis N., Alexopoulos Leonidas G. (2014). «Phosphoproteomics in drug discovery». Drug Discovery Today 19 (4): 425 – 432. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359644613003541. 
  18. Elowitz, Michael B. and Levine, Arnold J. and Siggia, Eric D. and Swain, Peter S. (2002). «Stochastic Gene Expression in a Single Cell». Science 297: 1183-1186. doi:10.1126/science.1070919. http://www.sciencemag.org/content/297/5584/1183.full.pdf. 
  19. Zeitlinger, J. et al (2003). «Program-Specific Distribution of a Transcription Factor Dependent on Partner Transcription Factor and MAPK Signaling». Cell 113 (3): 395–404. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867403003015. 
  20. Ideker, Trey and Thorsson, Vesteinn and Ranish, Jeffrey A. and Christmas, Rowan and Buhler, Jeremy and Eng, Jimmy K. and Bumgarner, Roger and Goodlett, David R. and Aebersold, Ruedi and Hood, Leroy (2003). «Integrated Genomic and Proteomic Analyses of a Systematically Perturbed Metabolic Network». Science 292: 929-934. doi:10.1126/science.292.5518.929. http://www.sciencemag.org/content/292/5518/929.full.pdf.