Κυτταροκίνη

ομάδα πρωτεϊνών με σηματοδοτικό ρόλο
(Ανακατεύθυνση από Κυτοκίνες)

Οι κυτταροκίνες ή κυτοκίνες είναι ευρεία και χαλαρή κατηγορία μικρών πρωτεϊνών (~ 5-20 kDa ) που είναι σημαντικές στην κυτταρική σηματοδότηση. Οι κυτοκίνες είναι πεπτίδια και δεν μπορούν να διασχίσουν τη λιπιδική διπλή στιβάδα των κυττάρων για να εισέλθουν στο κυτόπλασμα. Οι κυτοκίνες έχουν αποδειχθεί ότι εμπλέκονται στην αυτοκρινή, παρακρινή και ενδοκρινική σηματοδότηση ως ανοσορρυθμιστικοί παράγοντες. Η οριστική τους διάκριση από τις ορμόνες εξακολουθεί να αποτελεί μέρος της τρέχουσας έρευνας.

Το τρισδιάστατο ιατρικό σχέδιο που δείχνει την έκκριση κυτοκινών

Οι κυτοκίνες περιλαμβάνουν χημειοκίνες, ιντερφερόνες, ιντερλευκίνες, λεμφοκίνες και παράγοντες νέκρωσης όγκων, αλλά γενικά όχι ορμόνες ή αυξητικούς παράγοντες (παρά κάποια αλληλεπικάλυψη στην ορολογία ). Οι κυτοκίνες παράγονται από ένα ευρύ φάσμα κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων ανοσοκυττάρων όπως μακροφάγα, Β λεμφοκύτταρα, Τ λεμφοκύτταρα και μαστοκύτταρα, καθώς και ενδοθηλιακά κύτταρα, ινοβλάστες και διάφορα στρωματικά κύτταρα. Μια δεδομένη κυτοκίνη μπορεί να παραχθεί από περισσότερους από έναν τύπους κυττάρων.[1][2] Δρουν μέσω των κυτταρικών επιφανειακών υποδοχέων και είναι ιδιαίτερα σημαντικοί στο ανοσοποιητικό σύστημα. Οι κυτοκίνες ρυθμίζουν την ισορροπία μεταξύ χυμικών και κυτταρικών ανοσοαποκρίσεων και ρυθμίζουν την ωρίμανση, την ανάπτυξη και την ανταπόκριση συγκεκριμένων κυτταρικών πληθυσμών. Ορισμένες κυτοκίνες ενισχύουν ή αναστέλλουν τη δράση άλλων κυτοκινών με πολύπλοκους τρόπους. Διαφέρουν από τις ορμόνες, που είναι επίσης σημαντικά μόρια κυτταρικής σηματοδότησης. Οι ορμόνες κυκλοφορούν σε υψηλότερες συγκεντρώσεις και τείνουν να παράγονται από συγκεκριμένα είδη κυττάρων. Οι κυτοκίνες είναι σημαντικές για την υγεία και τις ασθένειες, ειδικά στις ανοσολογικές αντιδράσεις του ξενιστή σε λοίμωξη, φλεγμονή, τραύμα, σήψη, καρκίνο και αναπαραγωγή.

ΑνακάλυψηΕπεξεργασία

Η ιντερφερόνη-άλφα, μια ιντερφερόνη τύπου Ι, ταυτοποιήθηκε το 1957 ως πρωτεΐνη που παρεμβαίνει στον ιικό αναδιπλασιασμό.[3] Η δραστηριότητα της ιντερφερόνης-γάμμα (το μοναδικό μέλος της κατηγορίας ιντερφερόνης τύπου II ) περιγράφηκε το 1965. Αυτός ήταν ο πρώτος διαμεσολαβητής που αναγνωρίστηκε ότι προήλθε από λεμφοκύτταρα.[4] Ο ανασταλτικός παράγοντας μακροφάγων (MIF) αναγνωρίστηκε ταυτόχρονα το 1966 από τους Τζον Ντέιβιντ και Μπάρι Μπλουμ.[5][6]

Το 1969, ο Ντάνλι Ντυμόντ πρότεινε τον όρο «λεμφοκίνη» για να περιγράψει πρωτεΐνες που εκκρίνονται από λεμφοκύτταρα και αργότερα, πρωτεΐνες που προέρχονται από μακροφάγα και μονοκύτταρα σε καλλιέργεια ονομάστηκαν «μονοκίνες».[7] 1974, ο Στάνλεϊ Κόεν δημοσίευσε ένα άρθρο που περιγράφει την παραγωγή MIF σε αλλαντοϊκή μεμβράνη και νεφρικά κύτταρα μολυσμένα με ιό, δείχνοντας ότι η παραγωγή του δεν περιορίζεται στα ανοσοκύτταρα. Αυτό οδήγησε στην πρότασή του για τον όρο κυτοκίνη.[8] Ο Ογκάβα περιέγραψε τους παράγοντες ανάπτυξης πρώιμης δράσης, τους αυξητικούς παράγοντες ενδιάμεσης δράσης και τους αυξητικούς παράγοντες καθυστερημένης δράσης.[9]

ΤαξινόμησηΕπεξεργασία

ΔομικήΕπεξεργασία

Η δομική ομοιογένεια μπόρεσε να διακρίνει μερικώς τις κυτοκίνες που δεν επιδεικνύουν σημαντικό βαθμό αλληλοεπικάλυψης, ώστε να μπορούν να ταξινομηθούν σε τέσσερις τύπους:

  • Η οικογένεια των τεσσάρων α-ελίκων : οι κυτοκίνες μελών έχουν τρισδιάστατες δομές με μια δέσμη τεσσάρων α-ελικοειδών. Αυτή η οικογένεια, με τη σειρά της, χωρίζεται σε τρεις υπο-οικογένειες:
    1. την υπο - οικογένεια της IL-2. Αυτή είναι η μεγαλύτερη οικογένεια. Περιέχει αρκετές μη ανοσολογικές κυτοκίνες, συμπεριλαμβανομένης της ερυθροποιητίνης (ΕΡΟ) και της θρομβοποιητίνης (ΤΡΟ).[10] Μπορούν να ομαδοποιηθούν σε κυτοκίνες μακράς αλυσίδας και βραχείας αλυσίδας.[11] Ορισμένα μέλη μοιράζονται την κοινή αλυσίδα γάμμα ως μέρος του υποδοχέα τους.[12]
    2. την υποοικογένεια της ιντερφερόνης (IFN).
    3. την υποοικογένεια της IL-10.
  • Η οικογένεια IL-1, η οποία περιλαμβάνει κυρίως τις IL-1 και IL-18.
  • Η οικογένεια IL-17, η οποία δεν έχει ακόμη χαρακτηριστεί πλήρως, αν και οι κυτοκίνες-μέλη έχουν ένα συγκεκριμένο αποτέλεσμα στην προώθηση του πολλαπλασιασμού των Τ-κυττάρων που προκαλούν κυτταροτοξικά αποτελέσματα.
  • Οι κυτοκίνες κόμπων κυστεΐνης περιλαμβάνουν μέλη της υπεροικογένειας του μετασχηματιστικού αυξητικού παράγοντα β, συμπεριλαμβανομένων των ΤGF-β1, ΤGF-β2 και ΤGF-β3.

ΛειτουργικήΕπεξεργασία

Μια ταξινόμηση που αποδεικνύεται πιο χρήσιμη στην κλινική και πειραματική πρακτική εκτός της δομικής βιολογίας χωρίζει τις ανοσολογικές κυτοκίνες σε αυτές που ενισχύουν τις κυτταρικές ανοσοαποκρίσεις, τύπου 1 (TNFa, IFN-γ, κ.λπ.) και σε αυτές που ενισχύουν τις αποκρίσεις αντισωμάτων, τύπου 2 (TGF -β, IL-4, IL-10, IL-13, κ.λπ. ). Ένα βασικό επίκεντρο ενδιαφέροντος ήταν ότι οι κυτοκίνες σε ένα από αυτά τα δύο υποσύνολα τείνουν να αναστέλλουν τις επιδράσεις αυτών στο άλλο. Η απορρύθμιση αυτής της τάσης βρίσκεται υπό εντατική μελέτη για τον πιθανό ρόλο της στην παθογένεση αυτοάνοσων διαταραχών. Αρκετές φλεγμονώδεις κυτοκίνες εκλύονται από το οξειδωτικό στρες.[13][14] Το γεγονός ότι οι ίδιες οι κυτοκίνες προκαλούν την απελευθέρωση άλλων κυτοκινών[15][16][17] και επίσης οδηγούν σε αυξημένο οξειδωτικό στρες τις καθιστά σημαντικές στη χρόνια φλεγμονή, καθώς και σε άλλες ανοσοαποκρίσεις, όπως πυρετός και πρωτεΐνες οξείας φάσης του ήπατος (IL-1,6,12, IFN-a). Οι κυτοκίνες παίζουν επίσης ρόλο στις αντιφλεγμονώδεις οδούς και είναι μια πιθανή θεραπευτική αγωγή για παθολογικό πόνο από φλεγμονή ή τραυματισμό περιφερικού νεύρου.[18] Υπάρχουν τόσο προφλεγμονώδεις όσο και αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες που ρυθμίζουν αυτήν την οδό.

ΠαρενέργειεςΕπεξεργασία

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των κυτταροκινών έχουν συνδεθεί με πολλές καταστάσεις ασθένειας και καταστάσεις που κυμαίνονται από σχιζοφρένεια, μείζονα κατάθλιψη[19] και νόσο του Αλτσχάιμερ[20] έως καρκίνο.[21] Η κανονική ακεραιότητα των ιστών διατηρείται από αλληλεπιδράσεις ανάδρασης μεταξύ διαφορετικών τύπων κυττάρων που προκαλούνται από μόρια προσκόλλησης και εκκρινόμενες κυτοκίνες. Η διακοπή των φυσιολογικών μηχανισμών ανατροφοδότησης στον καρκίνο απειλεί την ακεραιότητα των ιστών.[22]

Η υπερβολική έκκριση των κυτταροκινών μπορεί να προκαλέσει ένα επικίνδυνο σύνδρομο κυτταροκινών ή καταιγίδα κυτταροκινών. Οι καταιγίδες κυτταροκίνης μπορεί να ήταν η αιτία σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών κατά τη διάρκεια μιας κλινικής δοκιμής του TGN1412. Οι καταιγίδες κυτοκίνης υποπτεύονται επίσης ότι είναι η κύρια αιτία θανάτου στην πανδημία Ισπανικής γρίπης του 1918. Οι θάνατοι σταθμίστηκαν περισσότερο στα άτομα με υγιές ανοσοποιητικό σύστημα, λόγω της ικανότητάς τους να παράγουν ισχυρότερες ανοσολογικές αντιδράσεις, με δραματικές αυξήσεις στα επίπεδα κυτοκίνης. Ένα άλλο παράδειγμα καταιγίδας κυτταροκίνης παρατηρείται στην οξεία παγκρεατίτιδα. Οι κυτοκίνες είναι αναπόσπαστες και εμπλέκονται σε όλες τις γωνίες του καταρράκτη, με αποτέλεσμα το σύνδρομο συστηματικής φλεγμονώδους απόκρισης και την αποτυχία πολλών οργάνων που σχετίζεται με αυτήν την ενδοκοιλιακή καταστροφή.[23] Στην πανδημία COVID-19, ορισμένοι θάνατοι από το COVID-19 οφείλονται σε καταιγίδες απελευθέρωσης κυτοκίνης.[24][25][26]

Ιατρική χρήση ως φάρμακαΕπεξεργασία

Ορισμένες κυτταροκίνες έχουν αναπτυχθεί σε φαρμακευτικές πρωτεΐνες χρησιμοποιώντας τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA[27] Οι ανασυνδυασμένες κυτοκίνες που χρησιμοποιούνται ως φάρμακα από το 2014 περιλαμβάνουν:[28]

  • Μορφογενετική πρωτεΐνη των οστών (BMP), που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία καταστάσεων που σχετίζονται με τα οστά
  • Ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ), που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της αναιμίας
  • Παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων (G-CSF), που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ουδετεροπενίας σε καρκινοπαθείς
  • Παράγοντας διέγερσης αποικιών μακροφάγων κοκκιοκυττάρων (GM-CSF), που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ουδετεροπενίας και μυκητιασικών λοιμώξεων σε καρκινοπαθείς
  • Η ιντερφερόνη άλφα, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C και της σκλήρυνσης κατά πλάκας
  • Η ιντερφερόνη βήτα, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας
  • Η ιντερλευκίνη 2 (IL-2), χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου.
  • Η ιντερλευκίνη 11 (IL-11), χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της θρομβοπενίας σε ασθενείς με καρκίνο.
  • Η ιντερφερόνη γάμμα χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της χρόνιας κοκκιωματώδους νόσου[29] και της οστεοπόρωσης[30]

ΠαραπομπέςΕπεξεργασία

  1. "Cytokine" in John Lackie. A Dictionary of Biomedicine. Oxford University Press. 2010. (ISBN 978-0199549351)
  2. "Cytokine" in Stedman’s Medical Dictionary, 28th ed. Wolters Kluwer Health, Lippincott, Williams & Wilkins (2006)
  3. «Virus interference. I. The interferon». Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 147 (927): 258–67. September 1957. doi:10.1098/rspb.1957.0048. PMID 13465720. Bibcode1957RSPSB.147..258I. 
  4. «Interferon-Like Virus-Inhibitor Induced in Human Leukocytes by Phytohemagglutinin». Science 149 (3681): 310–11. July 1965. doi:10.1126/science.149.3681.310. PMID 17838106. Bibcode1965Sci...149..310W. 
  5. «Mechanism of a reaction in vitro associated with delayed-type hypersensitivity». Science 153 (3731): 80–82. July 1966. doi:10.1126/science.153.3731.80. PMID 5938421. Bibcode1966Sci...153...80B. 
  6. «Delayed hypersensitivity in vitro: its mediation by cell-free substances formed by lymphoid cell-antigen interaction». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 56 (1): 72–77. July 1966. doi:10.1073/pnas.56.1.72. PMID 5229858. Bibcode1966PNAS...56...72D. 
  7. «"Lymphokines": non-antibody mediators of cellular immunity generated by lymphocyte activation». Nature 224 (5214): 38–42. October 1969. doi:10.1038/224038a0. PMID 5822903. Bibcode1969Natur.224...38D. 
  8. «Commentary. Similarities of T cell function in cell-mediated immunity and antibody production». Cell. Immunol. 12 (1): 150–59. April 1974. doi:10.1016/0008-8749(74)90066-5. PMID 4156495. 
  9. Ogawa, M (1993). «Differentiation and proliferation of hematopoetic stem cells». Blood 81 (11): 2844–53. doi:10.1182/blood.V81.11.2844.2844. PMID 8499622. 
  10. Leonard, WJ (December 2001). «Cytokines and immunodeficiency diseases.». Nat Rev Immunol 1 (3): 200-8. doi:10.1038/35105066. PMID 11905829. 
  11. Rozwarski, Denise A; Gronenborn, Angela M; Clore, G.Marius; Bazan, J.Fernando; Bohm, Andrew; Wlodawer, Alexander; Hatada, Marcos; Karplus, P.Andrew (March 1994). «Structural comparisons among the short-chain helical cytokines». Structure 2 (3): 159–73. doi:10.1016/s0969-2126(00)00018-6. PMID 8069631. 
  12. Reche, PA (April 2019). «The tertiary structure of γc cytokines dictates receptor sharing.». Cytokine 116: 161–68. doi:10.1016/j.cyto.2019.01.007. PMID 30716660. 
  13. «Nuclear factor-kappaB-dependent induction of interleukin-8 gene expression by tumor necrosis factor alpha: evidence for an antioxidant sensitive activating pathway distinct from nuclear translocation». Blood 94 (6): 1878–89. September 1999. doi:10.1182/blood.V94.6.1878.418k03_1878_1889. PMID 10477716. 
  14. «Cytokine and chemokine gene expression of IL-1beta stimulated equine articular chondrocytes». Vet Surg 36 (3): 221–27. April 2007. doi:10.1111/j.1532-950X.2007.00253.x. PMID 17461946. 
  15. «Probing cellular heterogeneity in cytokine-secreting immune cells using droplet-based microfluidics». Lab Chip 13 (24): 4740–44. December 2013. doi:10.1039/c3lc50945a. PMID 24185478. 
  16. «Respiratory syncytial virus and TNF alpha induction of chemokine gene expression involves differential activation of Rel A and NF-kappa B1». BMC Infect. Dis. 2: 5. March 2002. doi:10.1186/1471-2334-2-5. PMID 11922866. 
  17. «A TNF-induced gene expression program under oscillatory NF-kappaB control». BMC Genomics 6: 137. September 2005. doi:10.1186/1471-2164-6-137. PMID 16191192. 
  18. «Cytokines, inflammation, and pain». Int Anesthesiol Clin 45 (2): 27–37. 2007. doi:10.1097/AIA.0b013e318034194e. PMID 17426506. 
  19. «A meta-analysis of cytokines in major depression». Biol. Psychiatry 67 (5): 446–57. March 2010. doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033. PMID 20015486. 
  20. «A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease». Biol. Psychiatry 68 (10): 930–41. November 2010. doi:10.1016/j.biopsych.2010.06.012. PMID 20692646. 
  21. «The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology». Cell 104 (4): 487–501. February 2001. doi:10.1016/S0092-8674(01)00237-9. PMID 11239407. 
  22. «Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment». Cytokine Growth Factor Rev. 26 (4): 389–403. August 2015. doi:10.1016/j.cytogfr.2015.06.001. PMID 26119834. 
  23. «Cytokine storm in acute pancreatitis». J Hepatobiliary Pancreat Surg 9 (4): 401–10. 2002. doi:10.1007/s005340200049. PMID 12483260. 
  24. «How doctors can potentially significantly reduce the number of deaths from Covid-19». Vox. 12 Μαρτίου 2020. Ανακτήθηκε στις 14 Μαρτίου 2020. 
  25. «Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China». Intensive Care Medicine 46 (5): 846–48. March 2020. doi:10.1007/s00134-020-05991-x. PMID 32125452. 
  26. «COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression». The Lancet 395 (10229): 1033–34. 16 March 2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30628-0. PMID 32192578. PMC 7270045. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30628-0/fulltext. Ανακτήθηκε στις 19 March 2020. 
  27. Horst Ibelgaufts. Recombinant cytokines in Cytokines & Cells Online Pathfinder Encyclopedia Version 31.4 (Spring/Summer 2013 Edition)
  28. Dimitrov, Dimiter S. (2012). «Therapeutic Proteins». Methods in Molecular Biology. 899. σελίδες 1–26. ISBN 978-1-61779-920-4.  Missing or empty |title= (βοήθεια)
  29. «Prolonged recombinant interferon-gamma therapy in chronic granulomatous disease: evidence against enhanced neutrophil oxidase activity». Blood 79 (6): 1558–62. March 1992. doi:10.1182/blood.v79.6.1558.bloodjournal7961558. PMID 1312372. 
  30. «Long-term treatment of osteopetrosis with recombinant human interferon gamma». N. Engl. J. Med. 332 (24): 1594–99. June 1995. doi:10.1056/NEJM199506153322402. PMID 7753137. 

Εξωτερικοί σύνδεσμοιΕπεξεργασία