Συνολικά συμμετέχουν 53 εθνικές ομάδες. Η Νότια Αφρική προκρίνεται αυτόματα στην τελική φάση του Παγκοσμίου Κυπέλλου και αντίστοιχα η Ανγκόλα στο Κύπελλο Εθνών, ως διοργανώτριες χώρες. Και οι δύο όμως μετέχουν στην προκριματική φάση με σκοπό την πρόκριση στην άλλη διοργάνωση. Έτσι για τη συμμετοχή στην τελική φάση των δύο κυπέλλων διαγωνίζονται 52 ομάδες.
Είναι η πρώτη φορά από το 1934 που η διοργανώτρια χώρα μετέχει στην προκριματική φάση. Η περίπτωση της Ανγκόλας είναι αντίστοιχη μ' αυτή της Αιγύπτου στα προκριματικά του Παγκόσμιου Κυπέλλου 2006, που ήταν ταυτόχρονα τα προκριματικά για το Κύπελλο Εθνών Αφρικής 2006 στην Αίγυπτο.
Στον πρώτο γύρο μετείχαν οι 10 αφρικανικές χώρες με τη χαμηλότερη κατάταξη στους πίνακες της ΦΙΦΑ τον Ιούλιο του 2007. Αρχικά οι ομάδες κληρώθηκαν σε πέντε ζευγάρια που θα διεκδικούσαν την πρόκριση στον επόμενο γύρο σε δύο αγώνες νοκ άουτ (εντός και εκτός έδρας). Δύο όμως από τις χώρες, το Σάο Τομέ και Πρίνσιπε και η Κεντροαφρικανική Δημοκρατία, αποσύρθηκαν από τη διαδικασία. Έτσι οι δύο χώρες με την υψηλότερη κατάταξη από τις 10, οι Σεϋχέλλες και η Σουαζιλάνδη, προκρίθηκαν αυτόματα και τελικά αγωνίστηκαν στον πρώτο γύρο μόνο έξι ομάδες.
Στο δεύτερο γύρο μετείχαν 48 ομάδες (45 κατευθείαν και οι 3 που προκρίθηκαν από τον πρώτο γύρο), οι οποίες χωρίστηκαν σε 12 ομίλους των 4 ομάδων με κλήρωση που έγινε στο Ντέρμπαν στις 25 Νοεμβρίου 2007. Σε κάθε όμιλο οι ομάδες θα έπαιζαν μεταξύ τους σε εντός και εκτός έδρας αγώνες με την πρόκριση να εξασφαλίζουν οι 12 πρώτες των ομίλων και οι 8 καλύτερες δεύτερες. Στην πορεία όμως η ΦΙΦΑ απέκλεισε την ομοσπονδία της Αιθιοπίας[1] και η Ερυθραία αποσύρθηκε. Επειδή έτσι προέκυψαν όμιλοι με διαφορετικό αριθμό μελών, αποφασίστηκε ότι για την κατάταξη των καλύτερων δεύτερων δεν θα ληφθούν υπόψη οι αγώνες με τον τέταρτο του ομίλου.[2]
Η Ανγκόλα αποκλείστηκε από τη συνέχεια της προκριματικής φάσης και επομένως και από την τελική φάση του Παγκόσμιου Κυπέλλου. Θα συμμετάσχει στην τελική φάση του Κυπέλλου Εθνών Αφρικής ως διοργανώτρια χώρα.
Η Νότια Αφρική αποκλείστηκε από τη συνέχεια της προκριματικής φάσης και επομένως και από την τελική φάση του Κυπέλλου Εθνών Αφρικής. Θα συμμετάσχει στην τελική φάση του Παγκόσμιου Κυπέλλου ως διοργανώτρια χώρα.
Η Αιθιοπία έπαιξε τέσσερις αγώνες στον όμιλο πριν η ΦΙΦΑ αποκλείσει την ομοσπονδία ποδοσφαίρου της στις 29 Ιουλίου 2008. Στις 12 Σεπτεμβρίου 2008 η ΦΙΦΑ απέκλεισε την Αιθιοπία από την προκριματική φάση και τα αποτελέσματά της ακυρώθηκαν.
Στις 28 Μαρτίου 2008 η ΦΙΦΑ ανακοίνωσε τον αποκλεισμό της ομοσπονδίας του Τσαντ. Ο αποκλεισμός ανακλήθηκε στις 7 Μαΐου 2008.[3]
Το Τσαντ τιμωρήθηκε με αποκλεισμό από το Κύπελλο Εθνών όταν δεν εμφανίστηκε στον προγραμματισμένο αγώνα εναντίον του Σουδάν. Τελικά ο αγώνας έγινε σε άλλη ημερομηνία. Για το Κύπελλο Εθνών οι αγώνες με το Τσαντ δεν υπολογίστηκαν, κάτι που όμως δεν άλλαξε την κατάταξη του ομίλου (Μάλι και Σουδάν προκρίθηκαν και η Δημοκρατία του Κονγκό αποκλείστηκε).
Οι 20 ομάδες που πέρασαν στον τρίτο γύρο χωρίστηκαν σε πέντε ομίλους των τεσσάρων ομάδων. Η κλήρωση έγινε στις 22 Οκτωβρίου 2008 στη Ζυρίχη.
Οι πέντε ομάδες που θα τερματίσουν πρώτες στους ομίλους τους προκρίνονται στην τελική φάση του Παγκόσμιου Κυπέλλου. Οι τρεις πρώτες των ομίλων κερδίζουν την πρόκριση στην τελική φάση του Κυπέλλου Εθνών Αφρικής.
Για την κλήρωση στους ομίλους οι ομάδες χωρίστηκαν σε γκρουπ δυναμικότητας με βάση την κατάταξη της ΦΙΦΑ τον Οκτώβριο του 2008 (η κατάταξη της κάθε ομάδας εμφανίζεται μέσα σε παρένθεση στον παρακάτω πίνακα).[5] Σε κάθε όμιλο κληρώνεται μία ομάδα από το κάθε γκρουπ.
Την πρώτη θέση του ομίλου διεκδίκησαν η Αλγερία και η Αίγυπτος και ανάμεσα στις δύο χώρες αναπτύχθηκε μεγάλη αντιπαλότητα. Στην τελευταία αγωνιστική του ομίλου ο αγώνας Αιγύπτου-Αλγερίας στο Κάιρο θα έκρινε την πρόκριση. Το λεωφορείο που μετέφερε την εθνική Αλγερίας δέχτηκε επίθεση με πέτρες και τέσσερις ποδοσφαιριστές τραυματίστηκαν. Η αστυνομία της Αιγύπτου κατηγόρησε τους Αλγερινούς ότι σκηνοθέτησαν το περιστατικό,[6] και η ΦΙΦΑ εξέδωσε ανακοίνωση ζητώντας την ήρεμη διεξαγωγή του αγώνα.[7] Τελικά ο αγώνας έληξε 2-0 υπέρ της Αιγύπτου και έφερε τις δύο ομάδες απόλυτα ισόβαθμες στον όμιλο (σε βαθμούς και διαφορά τερμάτων). Έτσι προγραμματίστηκε αγώνας μπαράζ σε ουδέτερη έδρα που αποφασίστηκε να είναι το Σουδάν. Για την ασφαλή διεξαγωγή του αγώνα στο Χαρτούμ επιστρατεύτηκαν 15.000 αστυνομικοί.[8] Στον αγώνα μπαράζ κέρδισε η Αλγερία με 1-0, η οποία και προκρίθηκε στην τελική φάση του Παγκοσμίου Κυπέλλου.