Βικιπαίδεια

Ταδαλαφίλη

cialis

Η ταδαλαφίλη, που πωλείται με την επωνυμία Cialis μεταξύ άλλων, είναι φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, της καλοήθους υπερπλασίας προστάτη (ΚΥΠ) και της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης.[5] Λαμβάνεται από το στόμα.[5] Αρχίζει να δρα συνήθως μέσα σε μισή ώρα και η διάρκεια δράσης είναι έως και 36 ώρες.[5]

Ταδαλαφίλη
Ονομασία IUPAC
(6R,12aR)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]
pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςCialis, Cidala, Adcirca, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa604008
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
Οδοί
χορήγησης		Από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
ΒιοδιαθεσιμότηταΠοικίλει
Πρωτεϊνική σύνδεση94%
ΜεταβολισμόςΉπαρ (κυρίως CYP3A4)
ΜεταβολίτεςΜεταβολίτης κατεχόλης
Βιολογικός χρόνος ημιζωής17,5 ώρες
ΑπέκκρισηΚόπρανα (~61%), ούρα (~36%)[4]
Κωδικοί
Αριθμός CAS171596-29-5 YesY
Κωδικός ATCG04BE08
PubChemCID 110635
IUPHAR/BPS7299
DrugBankDB00820 YesY
ChemSpider99301 YesY
UNII742SXX0ICT YesY
KEGGD02008 YesY
ChEBICHEBI:71940 YesY
ChEMBLCHEMBL779 YesY
PDB IDCIA (PDBe, RCSB PDB)
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC22H19N3O4
Μοριακή μάζα389,41 g·mol−1
  (verify)

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πονοκέφαλο, μυϊκό πόνο, κοκκίνισμα του δέρματος και ναυτία.[5] Συνιστάται προσοχή σε άτομα με καρδιαγγειακά νοσήματα.[5] Οι σπάνιες αλλά σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν παρατεταμένη στύση που μπορεί να οδηγήσει σε βλάβη στο πέος, προβλήματα όρασης και απώλεια ακοής.[5] Η ταδαλαφίλη δεν συνιστάται σε άτομα που λαμβάνουν νιτροαγγειοδιασταλτικά όπως η νιτρογλυκερίνη, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή πτώση της αρτηριακής πίεσης.[5] Η ταδαλαφίλη είναι ένας αναστολέας του PDE5 και δρα αυξάνοντας τη ροή του αίματος στο πέος.[5] Επίσης, διαστέλλει τα αιμοφόρα αγγεία στους πνεύμονες, γεγονός που μειώνει την πίεση της πνευμονικής αρτηρίας.[5]

Η ταδαλαφίλη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2003.[5] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[6] Το 2020, ήταν το 261ο πιο συχνά συνταγογραφούμενο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από 1 εκατομμύριο συνταγές.[7][8]

Ιατρικές χρήσεις Επεξεργασία

 
Δισκίο Cialis 20 mg

Η ταδαλαφίλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας (ΣΔ), της καλοήθους υπερπλασίας προστάτη (ΚΥΠ) και της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης.[5]

Στυτική δυσλειτουργία Επεξεργασία

Η ταδαλαφίλη μία φορά την ημέρα είναι εγκεκριμένη από τον FDA για ΣΔ, και πωλείται με περιεκτικότητες 2,5, 5, 10 και 20 mg. Η τιμή των σκευασμάτων των 5 mg και 2,5 mg είναι συχνά παρόμοια, έτσι μερικοί άνθρωποι χωρίζουν το χάπι.[9]

Καλοήθης υπερτροφία του προστάτη Επεξεργασία

Μια μετα-ανάλυση διαπίστωσε ότι 5 mg ταδαλαφίλη μία φορά την ημέρα είναι αποτελεσματική θεραπεία για τα συμπτώματα του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος (LUTS) που οφείλονται στην υπερπλασία του προστάτη και ότι μια τέτοια θεραπεία είχε λίγες παρενέργειες.[10] 10 mg ταδαλαφίλη είναι εγκεκριμένα από τον FDA για άνδρες ως θεραπεία άπαξ ημερησίως για την αντιμετώπιση και την πρόληψη συμπτωμάτων της καλοήθους υπερτροφίας του προστάτη (ΚΥΠ), όπως επείγουσα ανάγκη ούρων, διστακτικότητα, χαμηλή ροή, σταγόνες και ακράτεια. Η ταδαλαφίλη βρέθηκε να έχει παρόμοια οφέλη για το LUTS με τη συνήθως συνταγογραφούμενη ταμσουλοσίνη.[11]

Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση Επεξεργασία

Ταδαλαφίλη των 40 mg έχει εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Καναδά και την Ιαπωνία ως θεραπεία μία φορά την ημέρα για τη βελτίωση της ικανότητας άσκησης σε ασθενείς με πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ).[12][13]

Παρενέργειες Επεξεργασία

Οι πιο συχνές πιθανές παρενέργειες κατά τη χρήση της ταδαλαφίλης είναι πονοκέφαλος, δυσφορία ή πόνος στο στομάχι, δυσπεψία, ρέψιμο, παλινδρόμηση, πόνος στην πλάτη, μυϊκοί πόνοι, έξαψη και βουλωμένη μύτη και καταρροή. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες αντικατοπτρίζουν την αναστολή του PDE5 που προκαλεί αγγειοδιαστολή (διεύρυνση των αιμοφόρων αγγείων) και συνήθως υποχωρούν μετά από λίγες ώρες.[14][15]

Όραση Επεξεργασία

Τον Μάιο του 2005, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) διαπίστωσε ότι η ταδαλαφίλη (μαζί με άλλους αναστολείς PDE5) συσχετίστηκε με διαταραχή της όρασης που σχετίζεται με μη αρτηριακή πρόσθια ισχαιμική οπτική νευροπάθεια (ΜΑΠΙΟΝ). [16] Οι περισσότεροι, αλλά όχι όλοι, από αυτούς τους ασθενείς είχαν υποκείμενους ανατομικούς ή αγγειακούς παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη του ΜΑΠΙΟΝ, που δεν σχετίζονται με τη χρήση PDE5. Ο FDA κατέληξε στο συμπέρασμα ότι δεν ήταν σε θέση να βρουν σχέση αιτίου και αποτελέσματος, παρά μόνο μια συσχέτιση. Η ετικέτα και των τριών αναστολέων PDE5 άλλαξε για να προειδοποιήσει τους κλινικούς γιατρούς για αυτό το γεγονός. Μια μετα-ανάλυση του 2019 διαπίστωσε ότι η έκθεση στην ταδαλαφίλη δεν συσχετίστηκε με ΜΑΠΙΟΝ.[17]

Ακοή Επεξεργασία

Τον Οκτώβριο του 2007, ο FDA ανακοίνωσε ότι η επισήμανση για όλους τους αναστολείς PDE5, συμπεριλαμβανομένης της ταδαλαφίλης, απαιτεί μια πιο εμφανή προειδοποίηση για τον πιθανό κίνδυνο ξαφνικής απώλειας ακοής ως αποτέλεσμα αναφορών προσωρινής κώφωσης μετά την κυκλοφορία που σχετίζεται με τη χρήση αναστολέων PDE5.[18]

Μεταβολισμός Επεξεργασία

Η ταδαλαφίλη μεταβολίζεται κυρίως[19] από το ηπατικό ενζυμικό σύστημα CYP3A4. Η παρουσία άλλων φαρμάκων που επάγουν αυτό το σύστημα μπορεί να συντομεύσει τον χρόνο ημιζωής της ταδαλαφίλης και να μειώσει τα επίπεδα στον ορό, και ως εκ τούτου, την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

Μηχανισμός δράσης Επεξεργασία

Η στύση του πέους κατά τη σεξουαλική διέγερση προκαλείται από την αυξημένη ροή αίματος στο πέος που προκύπτει από τη χαλάρωση των αρτηριών του πέους και του λείου μυός του σηραγγώδους σώματος. Αυτή η απόκριση μεσολαβείται από την απελευθέρωση μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) από τις νευρικές απολήξεις και τα ενδοθηλιακά κύτταρα, η οποία διεγείρει τη σύνθεση της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (περισσότερο γνωστή ως κυκλική GMP ή cGMP) στα λεία μυϊκά κύτταρα. Η cGMP χαλαρώνει τους λείους μυς και αυξάνει τη ροή του αίματος στο σηραγγώδες σώμα.

Η αναστολή της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 (PDE5) ενισχύει τη στυτική λειτουργία αυξάνοντας την ποσότητα της cGMP. Η ταδαλαφίλη (και η σιλδεναφίλη η βαρδεναφίληl) αναστέλλει την PDE5. Ωστόσο, επειδή απαιτείται σεξουαλική διέγερση για την έναρξη της τοπικής απελευθέρωσης νιτρικού οξειδίου του πέους, η αναστολή της PDE5 από την ταδαλαφίλη δεν θα έχει αποτέλεσμα χωρίς σεξουαλική διέγερση.[20]

Διάρκεια δράσης Επεξεργασία

Αν και η σιλδεναφίλη, η βαρδεναφίλη και η ταδαλαφίληl λειτουργούν αναστέλλοντας την PDE5, η ταδαλαφίλη διαφέρει επειδή έχει μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής (17,5 ώρες)[21] σε σύγκριση με τη σιλδεναφίλη και τη βαρδεναφίλη, που έχουν αμφότερες χρόνο ημιζωής 4-5 ώρες.[22] Αυτό μεταφράζεται σε μεγαλύτερη διάρκεια δράσης, η οποία είναι εν μέρει υπεύθυνη για το ψευδώνυμο «το χάπι του σαββατοκύριακου». Επιπλέον, ο μεγαλύτερος χρόνος ημιζωής είναι η βάση για την καθημερινή θεραπευτική χρήση της ταδαλαφίλης στη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης.

Σύγκριση με δράσεις άλλων αναστολέων PDE5 Επεξεργασία

Η σιλδεναφίλη και η βαρδεναφίλη αναστέλλουν την PDE6, ένα ένζυμο που βρίσκεται στο μάτι, περισσότερο από την ταδαλαφίλη.[23] Ορισμένοι χρήστες σιλδεναφίλης βλέπουν μια μπλε απόχρωση και έχουν αυξημένη ευαισθησία στο φως λόγω της αναστολής της PDE6.[24]

Η σιλδεναφίλη και η βαρδεναφίλη αναστέλλουν επίσης την PDE1 περισσότερο από την ταδαλαφίλη.[23] Η PDE1 βρίσκεται στον εγκέφαλο, την καρδιά και τους λείους μύες των αγγείων.[23] Θεωρείται ότι η αναστολή της PDE1 από τη σιλδεναφίλη και τη βαρδεναφίλη οδηγεί σε αγγειοδιαστολή, έξαψη και ταχυκαρδία.[23]

Η ταδαλαφίλη αναστέλλει την PDE11 περισσότερο από τη σιλδεναφίλη ή τη βαρδεναφίλη.[23] Η PDE11 εκφράζεται στους σκελετικούς μύες, στον προστάτη, στο ήπαρ, στους νεφρούς, στην υπόφυση και στους όρχεις.[23] Οι επιδράσεις στο σώμα της αναστολής της PDE11 δεν είναι γνωστές.[23]

Ιστορία Επεξεργασία

Η έγκριση της σιλδεναφίλης από τον FDA το 1998[25] ήταν ένα πρωτοποριακό εμπορικό γεγονός για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, με πωλήσεις που ξεπέρασαν το 1 δισεκατομμύριο δολάρια ΗΠΑ. Στη συνέχεια, ο FDA ενέκρινε και τη βαρδεναφίλη[26] και την ταδαναφίλη το 2003.

Αρχικά αναπτύχθηκε από την εταιρεία βιοτεχνολογίας ICOS και στη συνέχεια αναπτύχθηκε και διατέθηκε ξανά παγκοσμίως από τη Lilly ICOS, LLC, την κοινοπραξία της ICOS Corporation και την Eli Lilly and Company. Η ταδαλαφίλη εγκρίθηκε το 2009 στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης[27] και βρίσκεται υπό κανονιστική εξέταση σε άλλες περιοχές για αυτήν την πάθηση. Στα τέλη Νοεμβρίου 2008, η Eli Lilly πούλησε τα αποκλειστικά δικαιώματα για την εμπορευματοποίηση της ταδαλαφίλης για την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση στις Ηνωμένες Πολιτείες στην United Therapeutics έναντι προκαταβολής 150 εκατομμυρίων δολαρίων.

Η ταδαλαφίλη ανακαλύφθηκε από την Glaxo Wellcome (τώρα GlaxoSmithKline) στα πλαίσια συνεργασίας μεταξύ της Glaxo και της ICOS για την ανάπτυξη νέων φαρμάκων που ξεκίνησαν τον Αύγουστο του 1991.[28][29] Το 1993, η αμερικανική εταιρεία βιοτεχνολογίας ICOS Corporation άρχισε να μελετά την ένωση IC351, έναν αναστολέα του ενζύμου φωσφοδιεστεράση τύπου 5 (PDE5). Το 1994, επιστήμονες της Pfizer ανακάλυψαν ότι η σιλδεναφίλη, η οποία επίσης αναστέλλει το ένζυμο PDE5, προκάλεσε στύση του πέους σε άνδρες που συμμετείχαν σε κλινική μελέτη του φαρμάκου για την καρδιά. Αν και οι επιστήμονες του ICOS δεν δοκίμαζαν την ένωση IC351 για τη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας, αναγνώρισαν την πιθανή χρησιμότητα της για τη θεραπεία αυτής της διαταραχής. Σύντομα, το 1994, το ICOS έλαβε δίπλωμα ευρεσιτεχνίας για την ένωση IC351 (δομικά διαφορετική από τη σιλδεναφίλη και τη βαρδεναφίληl) και οι κλινικές δοκιμές Φάσης 1 ξεκίνησαν το 1995. Το 1997, ξεκίνησαν οι κλινικές μελέτες Φάσης 2 για άνδρες που εμφάνιζαν ΣΔ και στη συνέχεια προχώρησαν στις δοκιμές Φάσης 3 που υποστήριζαν την έγκριση του φαρμάκου από τον FDA. Παρόλο που η Glaxo είχε μια συμφωνία με την ICOS να μοιράζεται τα κέρδη 50/50 για φάρμακα που προκύπτουν από τη συνεργασία, η Glaxo άφησε τη συμφωνία να λήξει το 1996, καθώς τα φάρμακα που αναπτύχθηκαν δεν βρίσκονταν στις βασικές αγορές της εταιρείας.[24] Το 1998, η ICOS Corporation και η Eli Lilly and Company ίδρυσαν την Lilly ICOS, LLC, εταιρεία κοινής επιχείρησης για την περαιτέρω ανάπτυξη και εμπορευματοποίηση της ταδαλαφίλης ως θεραπεία για τη ΣΔ. Δύο χρόνια αργότερα, η Lilly ICOS, LLC, υπέβαλε νέα αίτηση φαρμάκου στον FDA για την ένωση IC351 (με τη γενική ονομασία ταδαλαφίλη και την επωνυμία Cialis). Τον Μάιο του 2002, η Lilly ICOS ανέφερε στην Αμερικανική Ουρολογική Εταιρεία ότι οι δοκιμές κλινικών δοκιμών απέδειξαν ότι η ταδαλαφίλη ήταν αποτελεσματική για έως και 36 ώρες και ένα χρόνο αργότερα, η FDA ενέκρινε την ταδαλαφίλη. Ένα πλεονέκτημα που έχει το Cialis έναντι του Viagra και του Levitra είναι ο χρόνος ημιζωής του 17,5 ωρών (επομένως το Cialis διαφημίζεται ότι λειτουργεί για έως και 36 ώρες,[30] μετά τον οποίο χρόνο παραμένει περίπου το 25% της απορροφούμενης δόσης στον οργανισμό) σε σύγκριση στον χρόνο ημιζωής τεσσάρων ωρών της σιλδεναφίλης (Viagra).

Εμπορία Επεξεργασία

 
Συσκευασία των 28 δισκίων με Cialis 5mg

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η FDA χαλάρωσε τους κανόνες σχετικά με την εμπορία συνταγογραφούμενων φαρμάκων το 1997, επιτρέποντας στους διαφημιστές να στοχεύουν απευθείας στους καταναλωτές.[31] Η Lilly-ICOS προσέλαβε τη Gray Worldwide Agency στη Νέα Υόρκη, μέρος της Grey Global Group, για τη διαφημιστική καμπάνια του Cialis.[32] Οι διαφημιστές του Cialis επωφελήθηκαν από τη μεγαλύτερη διάρκειά του σε σύγκριση με τους ανταγωνιστές του στις διαφημίσεις για το φάρμακο. Ο Στιούαρτ Έλιοτ των New York Times δήλωσε: «Η συνεχής παρουσία των γυναικών στις διαφημίσεις του Cialis είναι ένα διακριτικό σημάδι ότι το φάρμακο τις διευκολύνει να ρυθμίσουν το ρυθμό με τους άνδρες τους, σε αντίθεση με τις εικόνες που βασίζονται κυρίως στους άνδρες για το Levitra και το Βιάγκρα.»[32] Εμβληματικά θέματα στις διαφημίσεις του Cialis περιλαμβάνουν ζευγάρια δίπλα δίπλα σε ασορτί μπανιέρες και το σλόγκαν «Όταν είναι η κατάλληλη στιγμή, θα είσαι έτοιμος;»[32] Οι διαφημίσεις του Cialis ήταν μοναδικές μεταξύ των φαρμάκων ΕΔ κάνοντας αναφορά στις ιδιαιτεροτήτες του φαρμάκου. [33] Ως αποτέλεσμα, οι διαφημίσεις του Cialis ήταν επίσης οι πρώτες που περιέγραψαν τις παρενέργειες σε μια διαφήμιση, καθώς ο FDA απαιτεί διαφημίσεις με συγκεκριμένα στοιχεία να αναφέρουν τις παρενέργειες. Μία από τις πρώτες διαφημίσεις του Cialis προβλήθηκε στο Super Bowl του 2004.[33] Τον Ιανουάριο του 2006, οι διαφημίσεις Cialis τροποποιήθηκαν, προσθέτοντας έναν γιατρό στην οθόνη για να περιγράψει τις παρενέργειες και προβάλλοντας μόνο διαφημίσεις όπου περισσότερες από 90 το ποσοστό του κοινού είναι ενήλικες, τερματίζοντας ουσιαστικά τις διαφημίσεις στο Super Bowl.[31]

Παραπομπές Επεξεργασία

  1. ↑ «Tadalafil Use During Pregnancy». Drugs.com. 14 Μαρτίου 2019. Ανακτήθηκε στις 20 Αυγούστου 2020. 
  2. ↑ «Cialis EPAR». European Medicines Agency (EMA). Ανακτήθηκε στις 20 Αυγούστου 2020. 
  3. ↑ «Cialis 10mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC)». (emc). 26 Απριλίου 2017. Ανακτήθηκε στις 20 Αυγούστου 2020. 
  4. ↑ 4,0 4,1 «Cialis- tadalafil tablet, film coated». DailyMed. 12 Ιουνίου 2020. Ανακτήθηκε στις 20 Αυγούστου 2020. 
  5. ↑ 5,00 5,01 5,02 5,03 5,04 5,05 5,06 5,07 5,08 5,09 5,10 «Tadalafil Monograph for Professionals». Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Ανακτήθηκε στις 8 Απριλίου 2019. 
  6. ↑ British national formulary : BNF 76 (76 έκδοση). Pharmaceutical Press. 2018. σελ. 796. ISBN 9780857113382. 
  7. ↑ «The Top 300 of 2020». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 7 Οκτωβρίου 2022. 
  8. ↑ «Tadalafil - Drug Usage Statistics». ClinCalc. Ανακτήθηκε στις 7 Οκτωβρίου 2022. 
  9. ↑ «Pill Splitting» (PDF). Consumer Reports Health. 25 Ιανουαρίου 2010. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 8 Οκτωβρίου 2008. 
  10. ↑ «Tadalafil 5 mg Once Daily Improves Lower Urinary Tract Symptoms and Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-analysis». Lower Urinary Tract Symptoms 10 (1): 84–92. January 2018. doi:10.1111/luts.12144. PMID 29341503. 
  11. ↑ «A review of the use of tadalafil in the treatment of benign prostatic hyperplasia in men with and without erectile dysfunction». Therapeutic Advances in Urology (SAGE Publications) 6 (4): 135–147. August 2014. doi:10.1177/1756287214531639. PMID 25083163. 
  12. ↑ «OPSYNVI® (macitentan and tadalafil) Becomes the First and Only Health Canada-Approved Once Daily Fixed Dose Combination Treatment for Patients with Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) | Johnson & Johnson». Content Lab U.S. Ανακτήθηκε στις 26 Νοεμβρίου 2021. 
  13. ↑ «Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension». Circulation 119 (22): 2894–2903. June 2009. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.839274. PMID 19470885. 
  14. ↑ «Tadalafil (Oral Tablet): Side Effects, Dosage, and Review». Healthline. 14 Μαΐου 2021. Ανακτήθηκε στις 26 Νοεμβρίου 2021. 
  15. ↑ «Tadalafil dosed once a day in men with erectile dysfunction: a randomized, double-blind, placebo-controlled study in the US». International Journal of Impotence Research 19 (1): 95–103. January 2007. doi:10.1038/sj.ijir.3901496. PMID 16871272. 
  16. ↑ «Non-Arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy - Brigham and Women's Hospital». www.brighamandwomens.org. Ανακτήθηκε στις 13 Οκτωβρίου 2021. 
  17. ↑ «Risk of nonarteritic ischaemic optic neuropathy with phosphodiesterase type 5 inhibitors: a systematic review and meta-analysis». Acta Ophthalmologica 98 (1): 22–31. February 2020. doi:10.1111/aos.14253. PMID 31559705. 
  18. ↑ «FDA Announces Revisions to Labels for Cialis, Levitra and Viagra». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 18 Οκτωβρίου 2007. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 22 Οκτωβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 28 Σεπτεμβρίου 2009. 
  19. ↑ «Droperidol is predominantly metabolized by human CYP3A enzymes.». Clinical Pharmacology & Therapeutics 73 (2): P16. February 2003. doi:10.1016/s0009-9236(03)90413-9. ISSN 0009-9236. 
  20. ↑ «Cialis tadalafil PI». Therapeutic Goods Administration. Ανακτήθηκε στις 19 Αυγούστου 2020. 
  21. ↑ Sriram D. Medicinal Chemistry. Pearson Education India, 2010. σελ. 635. 
  22. ↑ Kaye K. Gaines. «Tadalafil (Cialis) and Vardenafil (Levitra) Recently Approved Drugs for Erectile Dysfunction». Medscape. 
  23. ↑ 23,0 23,1 23,2 23,3 23,4 23,5 23,6 «Potency, selectivity, and consequences of nonselectivity of PDE inhibition». International Journal of Impotence Research 16 (Suppl 1): S11–S14. June 2004. doi:10.1038/sj.ijir.3901208. PMID 15224129. 
  24. ↑ 24,0 24,1 «Deep Pockets + Intense Research + Total Control = The Formula -- Bothell Biotech Icos Keeps The Pipeline Full Of Promise». The Seattle Times: σελ. F1. 21 June 1998. http://community.seattletimes.nwsource.com/archive/?date=19980621&slug=2757327. Ανακτήθηκε στις 10 January 2009. 
  25. ↑ «FDA approves Viagra». History.com. Ανακτήθηκε στις 12 Νοεμβρίου 2014. 
  26. ↑ «Generic Levitra Availability». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 1 Ιουνίου 2015. 
  27. ↑ «FDA approves tadalafil for pulmonary arterial hypertension». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 13 Νοεμβρίου 2014. 
  28. ↑ «The discovery of tadalafil: a novel and highly selective PDE5 inhibitor. 2: 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione analogues». Journal of Medicinal Chemistry 46 (21): 4533–4542. October 2003. doi:10.1021/jm030056e. PMID 14521415. 
  29. ↑ «ICOS At A Crest On Roller Coaster». USA Today: σελ. 3B. 17 September 1991. 
  30. ↑ «Tadalafil». Drugs.com. Ανακτήθηκε στις 23 Φεβρουαρίου 2018. 
  31. ↑ 31,0 31,1 «For Impotence Drugs, Less Wink-Wink». The New York Times: σελ. C2. 10 January 2006. https://www.nytimes.com/2006/01/10/business/media/for-impotence-drugs-less-winkwink.html. Ανακτήθηκε στις 22 April 2018. 
  32. ↑ 32,0 32,1 32,2 «Viagra and the Battle of the Awkward Ads». The New York Times: σελ. 1. 25 April 2004. https://www.nytimes.com/2004/04/25/business/viagra-and-the-battle-of-the-awkward-ads.html. Ανακτήθηκε στις 22 April 2018. 
  33. ↑ 33,0 33,1 «First they tried to play it safe; Ads for erectile dysfunction drug Cialis bared all - including a scary potential side effect. It was risky but it has paid off». The Globe and Mail: σελ. B4. 5 March 2005. https://www.theglobeandmail.com/report-on-business/first-they-tried-to-play-it-safe/article1115524/. 
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Ταδαλαφίλη&oldid=9870298"