Γενταμικίνη

χημική ένωση

Η γενταμικίνη ή γενταμυκίνη, που πωλείται με την επωνυμία Garamycin μεταξύ άλλων, είναι αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων τύπων βακτηριακών λοιμώξεων.[3] Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει λοιμώξεις των οστών, ενδοκαρδίτιδα, πυελική φλεγμονώδη νόσο, μηνιγγίτιδα, πνευμονία, λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος και σήψη μεταξύ άλλων.[3] Δεν είναι αποτελεσματικό για λοιμώξεις από γονόρροια ή χλαμύδια.[3] Μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλεβίως, με ένεση σε μυ, ή τοπικά. Τα τοπικά σκευάσματα μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε εγκαύματα ή για λοιμώξεις του εξωτερικού ματιού[4] Στον ανεπτυγμένο κόσμο, χρησιμοποιείται συχνά μόνο για δύο ημέρες έως ότου οι βακτηριακές καλλιέργειες καθορίσουν ποια συγκεκριμένα αντιβιοτικά είναι ευαίσθητα στη μόλυνση.[5] Η απαιτούμενη δόση πρέπει να παρακολουθείται με εξέταση αίματος.

Γενταμικίνη
Gentamicin C2.svg
Gentamicin.png
Ονομασία IUPAC
(3R,4R,5R)-2-{[(1S,2S,3R,4S,6R)-4,6-
diamino-3-{[(2R,3R,6S)-
3-amino-6-[(1R)-
1-(methylamino)ethyl]oxan-2-yl]oxy}-
2-hydroxycyclohexyl]oxy}-5-methyl-
4-(methylamino)oxane-3,5-diol
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςCidomycin, Genticyn, Garamycin, άλλες
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682275
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: D [1]
  • US: D (Στοιχεία κινδύνου) [1]
Οδοί
χορήγησης
Ενδοφλέβια, οφθαλμικές σταγόνες, ενδομυϊκά, τοπικά, ωτικές σταγόνες
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
  • EU: Rx-only [2]
  • (Prescription only)
Φαρμακοκινητική
ΒιοδιαθεσιμότηταΠεριορισμένη από το στόμα
Πρωτεϊνική σύνδεση0–10%
Βιολογικός χρόνος ημιζωής2 ώρες
ΑπέκκρισηΝεφρά
Κωδικοί
Αριθμός CAS1403-66-3 YesY
Κωδικός ATCD06AX07 J01GB03 S01AA11 S02AA14 S03AA06 QA07AA91 (WHO) QG01AA91 (WHO) QG51AA04 (WHO) QJ51GB03 (WHO)
PubChemCID 3467
IUPHAR/BPS2427
DrugBankDB00798 N
ChemSpider390067 YesY
UNIIT6Z9V48IKG YesY
KEGGD08013 YesY
ChEBICHEBI:27412 YesY
ChEMBLCHEMBL195892 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC21H43N5O7
Μοριακή μάζα477,60 g·mol−1
  (verify)

Η γενταμυκίνη μπορεί να προκαλέσει προβλήματα στο εσωτερικό αυτί και προβλήματα στα νεφρά.[3] Τα προβλήματα στο έσω ους μπορεί να περιλαμβάνουν προβλήματα ισορροπίας και απώλειας ακοής. Αυτά τα προβλήματα μπορεί να είναι μόνιμα.[3] Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο αναπτυσσόμενο μωρό. Ωστόσο, φαίνεται να είναι ασφαλές για χρήση κατά τη διάρκεια του θηλασμού.[6] Η γενταμυκίνη είναι ένας τύπος αμινογλυκοσίδης. Λειτουργεί διαταράσσοντας την ικανότητα των βακτηρίων να παράγουν πρωτεΐνες, το οποίο συνήθως σκοτώνει τα βακτήρια.[3]

Η γενταμυκίνη κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας το 1962 και εγκρίθηκε για ιατρική χρήση το 1964.[7] Παράγεται από το βακτήριο Micromonospora purpurea.[3] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[8] Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας χαρακτηρίζει τη γενταμυκίνη ως εξαιρετικά σημαντική για την ιατρική.[9] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[10]

Ιατρικές χρήσειςΕπεξεργασία

Η γενταμυκίνη είναι δραστική έναντι ευρέος φάσματος βακτηριακών λοιμώξεων, κυρίως αρνητικών κατά Gram βακτηρίων, συμπεριλαμβανομένων των Pseudomonas, Proteus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Serratia και του θετικού κατά Gram Staphylococcus.[11] Η γενταμυκίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία λοιμώξεων του αναπνευστικού συστήματος, λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος, λοιμώξεων αίματος, οστών και μαλακών ιστών αυτών των ευαίσθητων βακτηρίων.[12]

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που να υποστηρίζουν τη γενταμυκίνη ως θεραπεία πρώτης γραμμής της μόλυνσης από Neisseria gonorrhoeae.[13] Η γενταμικίνη δεν χρησιμοποιείται για βακτηριακές λοιμώξεις Neisseria meningitidis ή Legionella pneumophila (λόγω του κινδύνου εμφάνισης σοκ από ενδοτοξίνη λιπιδίου Α σε ορισμένους Gram-αρνητικούς οργανισμούς). Η γενταμυκίνη είναι επίσης χρήσιμη κατά της Yersinia pestis (αιτίας της πανώλης), των συγγενών του και της Francisella tularensis (ο οργανισμός που είναι υπεύθυνος για την τουλαραιμία που παρατηρείται συχνά σε κυνηγούς).[14]

Μερικά Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Staphylococcus aureus και άλλα Staphylococcus spp. έχουν διαφορετικούς βαθμούς αντοχής στη γενταμικίνη.[15]

ΠαρενέργειεςΕπεξεργασία

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της γενταμικίνης μπορεί να κυμαίνονται από λιγότερο σοβαρές αντιδράσεις, όπως ναυτία και έμετος, έως πιο σοβαρές αντιδράσεις, όπως:[11]

  • Χαμηλός αριθμός κυττάρων αίματος
  • Αλλεργικές αντιδράσεις
  • Νευρομυϊκά προβλήματα
  • Νευρική βλάβη (νευροπάθεια)
  • Βλάβη στα νεφρά (νεφροτοξικότητα)
  • Διαταραχές του αυτιού (ωτοτοξικότητα)

Η νεφροτοξικότητα και η ωτοτοξικότητα πιστεύεται ότι είναι δοσοεξαρτώμενες με υψηλότερες δόσεις να έχουν μεγαλύτερες πιθανότητες τοξικότητας.[11] Αυτές οι δύο τοξικότητες μπορεί να έχουν καθυστερημένη παρουσίαση, μερικές φορές εμφανίζονται μόνο μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Νεφρική βλάβηΕπεξεργασία

Η νεφρική βλάβη είναι πρόβλημα στο 10-25% των ατόμων που λαμβάνουν αμινογλυκοσίδες και η γενταμυκίνη είναι ένα από τα πιο νεφροτοξικά φάρμακα αυτής της κατηγορίας.[16] Συχνά, η οξεία νεφροτοξικότητα είναι αναστρέψιμη, αλλά μπορεί να είναι θανατηφόρα.[11] Ο κίνδυνος νεφροτοξικότητας μπορεί να επηρεαστεί από τη δόση, τη συχνότητα, τη διάρκεια της θεραπείας και την ταυτόχρονη χρήση ορισμένων φαρμάκων, όπως ΜΣΑΦ, διουρητικά, σισπλατίνη, κυκλοσπορίνη, κεφαλοσπορίνες, αμφοτερικίνη, σκιαγραφικά ιωδίου και βανκομυκίνη.

Η νεφρική δυσλειτουργία παρακολουθείται μετρώντας την κρεατινίνη στο αίμα, τα επίπεδα ηλεκτρολυτών, την παραγωγή ούρων, την παρουσία πρωτεΐνης στα ούρα και τις συγκεντρώσεις άλλων χημικών ουσιών, όπως η ουρία, στο αίμα.[16]

Έσω ουςΕπεξεργασία

Περίπου το 11% του πληθυσμού που λαμβάνει αμινογλυκοσίδες βλάπτει το έσω τμήμα του ωτός.[17] Τα κοινά συμπτώματα βλάβης στο έσω ους περιλαμβάνουν εμβοές, απώλεια ακοής, ίλιγγο, προβλήματα συντονισμού και ζάλη. Η χρόνια χρήση γενταμικίνης μπορεί να επηρεάσει δύο περιοχές των αυτιών. Πρώτον, η βλάβη των τριχοειδών κυττάρων του εσωτερικού αυτιού μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμη απώλεια ακοής. Δεύτερον, η ζημιά στην αιθουσαία συσκευή του αυτιού μπορεί να οδηγήσει σε προβλήματα ισορροπίας.[18] Για να μειωθεί ο κίνδυνος ωτοτοξικότητας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται να ενυδάτωση.[11]

Μηχανισμός δράσηςΕπεξεργασία

Η γενταμυκίνη είναι βακτηριοκτόνο αντιβιοτικό που δρα δεσμεύοντας την υπομονάδα 30S του βακτηριακού ριβοσώματος, επηρεάζοντας αρνητικά τη σύνθεση των πρωτεϊνών. Ο πρωταρχικός μηχανισμός δράσης είναι γενικά αποδεκτό ότι αφορά την έκπτωση της ικανότητας του ριβοσώματος να κάνει διάκριση στις σωστές αλληλεπιδράσεις αγγελιαφόρου RNA και μεταφορικού RNA.[19] Συνήθως, εάν ένα λανθασμένο tRNA ζευγαρώνεται με ένα mRNA κωδικόνιο στη θέση αμινοακυλίου του ριβοσώματος, οι αδενοσίνες 1492 και 1493 αποκλείονται από την αλληλεπίδραση και αποσύρονται, σηματοδοτώντας το ριβοσώμα να απορρίψει το αμινοακυλιωμένο tRNA :: Θερμοσταθερό σύμπλοκο παράγοντα επιμήκυνσης.[20] Ωστόσο, όταν η γενταμικίνη δεσμεύεται στην έλικα 44 του 16S rRNA, αναγκάζει τις αδενοσίνες να διατηρήσουν τη θέση που παίρνουν όταν υπάρχει μια σωστή, ή γνωστή, αντιστοιχία μεταξύ aa-tRNA και mRNA.[21] Αυτό οδηγεί στην αποδοχή λανθασμένων aa-tRNA, με αποτέλεσμα το ριβόσωμα να συνθέτει πρωτεΐνες με λανθασμένα αμινοξέα τοποθετημένα σε όλο το μήκος (περίπου κάθε 1 στα 500).[22] Οι μη λειτουργικές, εσφαλμένες μεταφρασμένες πρωτεΐνες κακοδιπλώνονται και αθροίζονται, οδηγώντας τελικά σε θάνατο του βακτηρίου. Ένας δευτερεύων μηχανισμός έχει προταθεί βασισμένος στη κρυσταλλική δομή της γενταμικίνης σε δευτερεύουσα θέση δέσμευσης στην έλικα 69 του 23S rRNA, που αλληλεπιδρά με την έλικα 44 και πρωτεΐνες που αναγνωρίζουν τα κωδικόνια διακοπής. Σε αυτήν τη δευτερεύουσα τοποθεσία, η γενταμικίνη πιστεύεται ότι αποκλείει αλληλεπιδράσεις του ριβοσώματος με παράγοντες ανακύκλωσης ριβοσώματος, με αποτέλεσμα οι δύο υπομονάδες του ριβοσώματος να παραμείνουν πολύπλοκες ακόμη και μετά την ολοκλήρωση της μετάφρασης. Αυτό δημιουργεί μια ομάδα ανενεργών ριβοσωμάτων που δεν μπορούν πλέον να ξεκινήσουν και να μεταφράσουν νέες πρωτεΐνες.[23]

ΑντενδείξειςΕπεξεργασία

Η γενταμυκίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται εάν ένα άτομο έχει ιστορικό υπερευαισθησίας, όπως αναφυλαξία, ή άλλη σοβαρή τοξική αντίδραση στη γενταμυκίνη ή σε άλλες αμινογλυκοσίδες.[12] Απαιτείται μεγαλύτερη φροντίδα σε άτομα με μυασθένεια gravis και άλλες νευρομυϊκές διαταραχές καθώς υπάρχει κίνδυνος επιδείνωσης της αδυναμίας.[3]

Ειδικοί πληθυσμοίΕπεξεργασία

Εγκυμοσύνη και θηλασμόςΕπεξεργασία

Η γενταμυκίνη δεν συνιστάται κατά την εγκυμοσύνη, εκτός εάν τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων για τη μητέρα. Η γενταμυκίνη μπορεί να διασχίσει τον πλακούντα και έχουν παρατηρηθεί αρκετές αναφορές μη αναστρέψιμης αμφοτερόπλευρης συγγενούς κώφωσης στα παιδιά. Η ενδομυϊκή ένεση γενταμικίνης στις μητέρες μπορεί να προκαλέσει μυϊκή αδυναμία στα νεογέννητα.[12]

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της γενταμυκίνης σε θηλάζουσες μητέρες δεν έχει τεκμηριωθεί. Ανιχνεύσιμα επίπεδα γενταμικίνης βρίσκονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα και στα θηλάζοντα μωρά.[12]

ΗλικιωμένοςΕπεξεργασία

Στους ηλικιωμένους, η νεφρική λειτουργία πρέπει να αξιολογείται πριν από την έναρξη της θεραπείας καθώς και κατά τη διάρκεια της θεραπείας λόγω μείωσης του ρυθμού σπειραματικής διήθησης. Τα επίπεδα γενταμυκίνης στο σώμα μπορούν να παραμείνουν υψηλότερα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα σε αυτόν τον πληθυσμό. Η γενταμυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε άτομα με νεφρική, ακουστική, αιθουσαία ή νευρομυϊκή δυσλειτουργία.[11]

ΠαιδιάΕπεξεργασία

Η γενταμυκίνη μπορεί να μην είναι κατάλληλη για χρήση σε παιδιά, συμπεριλαμβανομένων των μωρών. Μελέτες έχουν δείξει υψηλότερα επίπεδα ορού και μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής σε αυτόν τον πληθυσμό.[24] Η νεφρική λειτουργία πρέπει να ελέγχεται περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της θεραπείας μπορεί να περιλαμβάνουν προβλήματα ακοής και ισορροπίας. Υποασβεστιαιμία, υποκαλιαιμία και μυϊκή αδυναμία έχουν αναφερθεί όταν χορηγείται με ένεση.[11]

ΠαραπομπέςΕπεξεργασία

  1. 1,0 1,1 «Gentamicin Use During Pregnancy». Drugs.com. 28 Φεβρουαρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 11 Φεβρουαρίου 2020. 
  2. https://www.ema.europa.eu/documents/psusa/gentamicin-list-nationally-authorised-medicinal-products-psusa/00009159/202003_en.pdf
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 «Gentamicin sulfate». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Αυγούστου 2015. Ανακτήθηκε στις 15 Αυγούστου 2015. 
  4. Bartlett, Jimmy (2013). Clinical Ocular Pharmacology (s έκδοση). Elsevier. σελ. 214. ISBN 9781483193915. 
  5. Moulds, Robert; Jeyasingham, Melanie (October 2010). «Gentamicin: a great way to start». Australian Prescriber 33 (5): 134–135. doi:10.18773/austprescr.2010.062. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2011-03-13. https://web.archive.org/web/20110313150546/http://www.australianprescriber.com/magazine/33/5/134/5. 
  6. «Gentamicin use while breastfeeding». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 15 Αυγούστου 2015. 
  7. Fischer, Jnos· Ganellin, C. Robin (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. σελ. 507. ISBN 9783527607495. 
  8. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  9. Critically important antimicrobials for human medicine (6th revision έκδοση). Geneva: World Health Organization. 2019. ISBN 9789241515528. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  10. Burchum, Jacqueline (2014). Lehne's pharmacology for nursing care. Elsevier Health Sciences. σελ. 1051. ISBN 9780323340267. 
  11. 11,0 11,1 11,2 11,3 11,4 11,5 11,6 «Gentamicin» (PDF). Baxter Corporation. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 4 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 2 Νοεμβρίου 2015. 
  12. 12,0 12,1 12,2 12,3 «Product Monograph» (PDF). Sandoz Canada Inc. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 12 Απριλίου 2015. Ανακτήθηκε στις 2 Νοεμβρίου 2015. 
  13. «The effectiveness of gentamicin in the treatment of Neisseria gonorrhoeae: a systematic review». Systematic Reviews 3: 104. September 2014. doi:10.1186/2046-4053-3-104. PMID 25239090. 
  14. Goljan, Edward F. (2011). Rapid Review Pathology (3rd έκδοση). Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier. σελ. 241. ISBN 978-0-323-08438-3. 
  15. «Gentamicin spectrum of bacterial susceptibility and Resistance» (PDF). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 20 Φεβρουαρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 15 Μαΐου 2012. 
  16. 16,0 16,1 «New insights into the mechanism of aminoglycoside nephrotoxicity: an integrative point of view». Kidney International 79 (1): 33–45. January 2011. doi:10.1038/ki.2010.337. PMID 20861826. 
  17. «Gentamicin induced ototoxicity during treatment of enterococcal endocarditis: resolution with substitution by netilmicin». Heart 91 (5): e32. May 2005. doi:10.1136/hrt.2003.028308. PMID 15831617. 
  18. «Aminoglycoside-induced ototoxicity». Current Pharmaceutical Design 13 (1): 119–26. 2007-01-01. doi:10.2174/138161207779313731. PMID 17266591. 
  19. «DrugBank-Gentamicin». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 4 Οκτωβρίου 2013. 
  20. «Structure of the 30S ribosomal decoding complex at ambient temperature». RNA 24 (12): 1667–1676. December 2018. doi:10.1261/rna.067660.118. PMID 30139800. 
  21. «Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance». Nature Reviews. Microbiology 12 (1): 35–48. January 2014. doi:10.1038/nrmicro3155. PMID 24336183. 
  22. Garrett, Roger· Douthwaite, Stephen (2000). The Ribosome. ASM Press. σελίδες 419–429. ISBN 978-1-55581-184-6. 
  23. «Structural basis for aminoglycoside inhibition of bacterial ribosome recycling». Nature Structural & Molecular Biology 14 (8): 727–32. August 2007. doi:10.1038/nsmb1271. PMID 17660832. 
  24. «Pharmacokinetics of antibiotics in neonates». Acta Paediatrica Japonica 39 (1): 124–31. February 1997. doi:10.1111/j.1442-200X.1997.tb03569.x. PMID 9124044.