Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) είναι μια κατηγορία φαρμάκων που μειώνει τον πόνο, ελαττώνει τον πυρετό, αποτρέπει τους θρόμβους αίματος και σε μεγαλύτερες δόσεις, μικραίνει φλεγμονές.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) ( Nonsteroidal anti-inflammatory drugs ή NSAIDs) είναι μια κατηγορία φαρμάκων που μειώνει τον πόνο, ελαττώνει τον πυρετό, αποτρέπει τους θρόμβους αίματος και σε μεγαλύτερες δόσεις, μικραίνει φλεγμονές. Οι παρενέργειες εξαρτώνται από το συγκεκριμένο φάρμακο, αλλά περιλαμβάνει κυρίως αυξημένο κίνδυνο γαστρεντερικών ελκών και αιμορραγιών, έμφραγμα του μυοκαρδίου και νεφροπάθεια.[1][2]

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα
Τάξη φαρμάκου
200mg ibuprofen tablets.jpg
ΣυνώνυμαΜη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες/αναλγητικά (NSAIAs)
ΧρήσηΠόνος, πυρετός, φλεγμονή, θρόμβωση
Κωδικός ATCM01A
Μηχανισμός δράσηςΑναστολέας ενζύμου
Βιολογικός στόχοςCOX-1 και COX-2

Ο όρος μη στεροειδή διακρίνει αυτά τα φάρμακα από τα στεροειδή, που αν και έχουν μια παρόμοια με εικοσανοειδή, αντιφλεγμονώδη δράση, έχουν πλατύ φάσμα άλλων επιπτώσεων. Πρωτοχρησιμοποιήθηκαν το 1960 και ο όρος χρησιμοποιείται στη διάκριση αυτών των φαρμάκων από τα στεροειδή, που είχαν στιγματιστεί ιδιαίτερα τότε λόγω της σύνδεσης με τη κατάχρηση των αναβολικών στεροειδών.[3]

Τα NSAIDs δουλεύουν με την καταστολή της δραστικότητας των ενζύμων της κυκλοοξυγενάσης (COX-1 και/ή COX-2]]). Στα κύτταρα, αυτά τα ένζυμα εμπλέκονται στη σύνθεση βασικών βιολογικών μεσολαβητών, συγκεκριμένα των προσταγλανδινών που εμπλέκονται στις φλεγμονές και στις θρομβοξάνες που υπεισέρχονται στην πήξη.

Υπάρχουν δύο τύποι διαθέσιμων ΜΣΑΦ (NSAID): μη επιλεκτικά και επιλεκτικά COX-2.[4] Τα περισσότερα ΜΣΑΦ είναι μη επιλεκτικά και καταστέλλουν τη δραστικότητα και των COX-1 και των COX-2. Αυτά τα ΜΣΑΦ, ενώ μειώνουν τη φλεγμονή, καταστέλλουν επίσης τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων (ιδιαίτερα η ασπιρίνη) και αυξάνουν τον κίνδυνο γαστρεντερικών ελκών/αιμορραγιών.[4] Οι επιλεκτικοί αναστολείς COX-2 έχουν λιγότερες γαστρεντερικές παρενέργειες, αλλά προάγουν τη θρόμβωση και αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής. Ως αποτέλεσμα, οι επιλεκτικοί αναστολείς COX-2 αντενδείκνυνται λόγω του υψηλού κινδύνου αδιάγνωστων αγγειακών ασθενειών.[4] Αυτά τα διαφοροποιημένα αποτελέσματα οφείλονται στους διαφορετικούς ρόλους και εντοπισμούς των ιστών κάθε ισοενζύμου COX.[4] Καταστέλλοντας τη φυσιολογική δράση των COX, όλα τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τον κίνδυνο νεφρικών ασθενειών[5] και μέσω σχετικού μηχανισμού την καρδιακή προσβολή.[6]

Τα πιο σημαντικά ΜΣΑΦ είναι η ασπιρίνη, η ιβουπροφαίνη και η ναξοπρένη, που όλα τους είναι διαθέσιμα στις περισσότερες χώρες ως μη συνταγογραφούμενα φάρμακα.[7] Η παρακεταμόλη δεν θεωρείται γενικά ως ΜΣΑΦ, επειδή έχει μόνο δευτερεύουσα αντιφλεγμονώδη δράση. Αντιμετωπίζει τον κίνδυνο κυρίως φράσσοντας τα COX-2 και εμποδίζοντας την επαναπρόσληψη του ενδοκανναβινοειδούς (endocannabinoid) σχεδόν αποκλειστικά στον εγκέφαλο και όχι στο υπόλοιπο σώμα.[8][9]

Ιατρικές χρήσειςΕπεξεργασία

Τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται συνήθως για τη θεραπεία οξέων ή χρόνιων καταστάσεων όπου υπάρχουν πόνος και φλεγμονή.

Τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται γενικά για συμπτωματική ανακούφιση των παρακάτω καταστάσεων:[10][11][12]

Η ασπιρίνη, το μόνο NSAID που μπορεί να καταστείλει μη αντιστρεπτά το COX-1, ενδείκνυται επίσης για αντιθρόμβωση μέσω αντιαιμοπεταλικών φαρμάκων (Antiplatelet drug). Αυτό είναι χρήσιμο για τη διαχείριση αρτηριακής θρόμβωσης και αποτροπής αρνητικών καρδιοαγγειακών συμβάντων όπως οι καρδιακές προσβολές. Η ασπιρίνη αναστέλλει τη συσσωμάτωση αιμοπεταλίων αναστέλλοντας τη δράση της θρομβοξάνης A2.

Σε μια πιο εξειδικευμένη εφαρμογή, η μείωση των προσταγλανδινών χρησιμοποιείται για να κλείσει ανοιχτό αρτηριακό πόρο σε νεογνά εάν δεν έχει γίνει φυσιολογικά μετά από 24 ώρες.

Τα ΜΣΑΦ είναι χρήσιμα στη διαχείριση των μετεγχειρητικών οδοντικών πόνων μετά από επεμβατικές οδοντιατρικές διαδικασίες όπως η εξαγωγή δοντιού. Όταν δεν αντενδείκνυνται, προτιμώνται έναντι της χρήσης μόνο της παρακεταμόλης λόγω του αντιφλεγμονώδους αποτελέσματος που παρέχει.[20] Όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με παρακεταμόλη το αναλγητικό αποτέλεσμα έχει αποδειχθεί ότι είναι βελτιωμένο.[21] Υπάρχουν ασθενή στοιχεία που προτείνουν ότι η λήψη προεγχειρητικής αναλγησίας μπορεί να μειώσει τη διάρκεια του μετεγχειρητικού πόνου που σχετίζεται με την τοποθέτηση ορθοδοντικών διαχωριστικών με τοπική αναισθησία.[22] Ο συνδυασμός ΜΣΑΦ με πρεγκαμπαλίνη ως προληπτικής αναλγησίας δίνει ελπιδοφόρα αποτελέσματα για τη μείωση της έντασης του μετεγχειρητικού πόνου.[23]

Η αποτελεσματικότητα των NSAIDs στη θεραπεία μη καρκινικών χρόνιων πόνων και πόνων που σχετίζονται με τον καρκίνο σε παιδιά και ενήλικες δεν είναι σαφής.[24][25] Δεν έχει διεξαχθεί επαρκής αριθμός υψηλής ποιότητας τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών.[24][25]

Χρήση στη θεραπεία φλεγμονήςΕπεξεργασία

Οι διαφορές σε αντιφλεγμονώδη ενεργότητα μεταξύ των ΜΣΑΦ είναι μικρή, αλλά υπάρχει σημαντική ποικιλία σε ατομική απόκριση και ανοχή σε αυτά τα φάρμακα. Το 60% περίπου των ασθενών ανταποκρίνονται σε οποιοδήποτε ΜΣΑΦ· από τους υπόλοιπους, τα άτομα που δεν ανταποκρίνονται σε ένα μπορεί να ανταποκρίνονται καλά σε άλλο. Η ανακούφιση του πόνου ξεκινά λίγο μετά τη λήψη της πρώτης δόσης και πλήρες αναλγητικό αποτέλεσμα πρέπει να ληφθεί κανονικά μέσα σε μια εβδομάδα, ενώ αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα μπορεί να μην επιτευχθεί (ή μπορεί να μην είναι κλινικά προσβάσιμο) μέχρι 3 εβδομάδες. Εάν δεν ληφθούν κατάλληλες αποκρίσεις μέσα σε αυτούς τους χρόνους, θα πρέπει να δοκιμαστεί ένα άλλο ΜΣΑΦ.[26]

ΑντενδείξειςΕπεξεργασία

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να χρησιμοποιηθούν με προσοχή από άτομα με τις παρακάτω καταστάσεις:[11]

  • Σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου[11]
  • Άτομα με ηλικία πάνω από 50 ετών και που έχουν οικογενειακό ιστορικό με γαστρεντερικά προβλήματα[11]
  • Άτομα που είχαν γαστρεντερικά προβλήματα στο παρελθόν από χρήση ΜΣΑΦ[11]

Τα ΜΣΑΦ θα πρέπει συνήθως να αποφεύγονται από άτομα με τις παρακάτω καταστάσεις:[11]

Αρνητικές επιπτώσειςΕπεξεργασία

Η πλατιά χρήση των ΜΣΑΦ έχει καταστήσει τις αρνητικές επιπτώσεις αυτών των φαρμάκων όλο και πιο συνηθισμένες. Η χρήση των ΜΣΑΦ αυξάνει τον κίνδυνο ενός φάσματος γαστρεντερικών προβλημάτων, νεφρικών ασθενειών και αρνητικών καρδιαγγειακών συμβάντων.[31][32] Επειδή χρησιμοποιείται συχνά για μετεγχειρητικό πόνο, υπάρχουν στοιχεία αυξημένου κινδύνου νεφρικών επιπλοκών.[33] Η χρήση τους μετά από γαστρεντερικό χειρουργείο παραμένει αμφιλεγόμενη, δίνοντας μεικτές ενδείξεις αυξημένου κινδύνου διαρροής από δημιουργημένη αναστόμωση εντέρου.[34][35][36]

Εκτιμάται ότι το 10–20% των ασθενών που χρησιμοποιούν ΜΣΑΦ εμφανίζουν δυσπεψία (dyspepsia). Τη δεκαετία του 1990 υψηλές δόσεις συνταγογραφούμενων ΜΣΑΦ συσχετίστηκε με σοβαρά άνω γαστρεντερικά αρνητικά συμβάντα, συμπεριλαμβανόμενης της αιμορραγίας.[37] Την προηγούμενη δεκαετία, οι θάνατοι που σχετίζονται με γαστρική αιμορραγία έχουν μειωθεί.

Τα ΜΣΑΦ, όπως όλα τα φάρμακα, μπορεί να αλληλεπιδράσουν με άλλα φάρμακα. Παραδείγματος χάρη, η ταυτόχρονη χρήση των ΜΣΑΦ και κινολονών μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρνητικών αποτελεσμάτων των κινολονών στο κεντρικό νευρικό σύστημα, συμπεριλαμβανόμενης της επιληπτικής κρίσης.[38][39]

Υπάρχει διαφωνία για τα πλεονεκτήματα και τους κινδύνους των ΜΣΑΦ για τη θεραπεία του χρόνιου μυοσκελετικού πόνου. Κάθε φάρμακο έχει θετικές και αρνητικές πλευρές[40] και η εξισορρόπηση του κινδύνου μη θεραπείας με τους ανταγωνιζόμενους δυνητικούς κινδύνους των διαφόρων θεραπειών είναι ευθύνη του κλινικού γιατρού.

Συνδυαστικός κίνδυνοςΕπεξεργασία

Εάν ληφθεί αναστολέας COX-2, δεν θα πρέπει να ληφθεί ταυτόχρονα ένα παραδοσιακό ΜΣΑΦ (με συνταγή ή όχι).[41] Επιπλέον, άτομα με ημερήσια θεραπεία με ασπιρίνη (π.χ., για μείωση καρδιαγγειακού κινδύνου) πρέπει επίσης να είναι προσεκτικά, εάν χρησιμοποιούν επίσης άλλα ΜΣΑΦ, επειδή αυτά μπορεί να αναστέλλουν τα καδιοπροστατευτικά αποτελέσματα της ασπιρίνης.

Η ροφεκοξίμπη (Rofecoxib) έδειξε ότι παράγει σημαντικά λιγότερες γαστρεντερικές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ΑΕΦ) (Adverse drug reaction ή ADR) συγκριτικά με τη ναπροξένη.[42] Η μελέτη, η δοκιμή VIGOR, αύξησε το θέμα της καρδιαγγειακής ασφάλειας των κοξιμπών (coxibs). Παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφραγμάτων του μυοκαρδίου σε ασθενείς που χρησιμοποιούσαν ροφεκοξίμπη. Παραπέρα δεδομένα, από τη δοκιμή APPROVe, έδειξαν έναν στατιστικά σημαντικό σχετικό κίνδυνο καρδιοαγγειακών συμβάντων του 1,97 ως προς τα εικονικά φάρμακα[43]—που προκάλεσε μια παγκόσμια απόσυρση της ροφεκοξίμπης τον Οκτώβριο του 2004.

Η χρήση της μεθοτρεξάτης (methotrexate) μαζί με ΜΣΑΦ στη ρευματοειδή αρθρίτιδα είναι ασφαλής, εάν υπάρχει επαρκής παρακολούθηση.[44]

ΚαρδιοαγγειακάΕπεξεργασία

Τα NSAIDs, εκτός από την ασπιρίνη, αυξάνουν τον κίνδυνο εμφραγμάτων του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου.[45][46] Αυτό συμβαίνει τουλάχιστον σε μια εβδομάδα χρήσης.[47] Δεν συνιστώνται σε όσους είχαν προηγούμενη καρδιακή προσβολή, επειδή αυξάνουν τον κίνδυνο θανάτου ή επαναλαμβανόμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου.[48] Στοιχεία δείχνουν ότι η ναπροξένη μπορεί να είναι η λιγότερο επιβλαβής από αυτά.[46][49]

Τα ΜΣΑΦ εκτός από (χαμηλή δόση) ασπιρίνης συσχετίζονται με διπλάσιο κίνδυνο καρδιακής ανεπάρκειας σε άτομα χωρίς ιστορικό καρδιακής ασθένειας.[49]Σε άτομα με τέτοιο ιστορικό, η χρήση των ΜΣΑΦ (εκτός από χαμηλή δόση ασπιρίνης) συσχετίστηκε με περισσότερο από 10πλάσια αύξηση καρδιακής ανεπάρκειας.[50] Εάν αυτός ο σύνδεσμος αποδειχθεί αιτιώδης, ερευνητές εκτιμούν ότι τα ΜΣΑΦ θα είναι υπεύθυνα για μέχρι το 20% των νοσοκομειακών εισαγωγών για συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια, τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τον κίνδυνο θνησιμότητας κατά περίπου 1,2–1,3 ναπροξένη και ιβουπροφαίνη, 1,7 για ροφεκοξίμπη και σελεκοξίμπη και 2,1 για δικλοφενάκη.[51]

Στις 9 Ιουλίου 2015, η FDA (Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ) αυστηροποίησε τις προειδοποιήσεις αυξημένου κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου που σχετίζεται με στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).[52] Η ασπιρίνη είναι ΜΣΑΦ, αλλά δεν επηρεάζεται από τις νέες προειδοποιήσεις.[52]

Πιθανός κίνδυνος στυτικής δυσλειτουργίαςΕπεξεργασία

Μια φιλανδική μελέτη του 2005 συνέδεσε τη μακροχρόνια (άνω από 3 μήνες) χρήση των ΜΣΑΦ με αυξημένο κίνδυνο στυτικής δυσλειτουργίας.[53] Η μελέτη ήταν μόνο συσχετιστική και εξαρτιόταν αποκλειστικά σε αυτοαναφορές (ερωτηματολόγια).

Μια δημοσίευση του 2011[54] στην The Journal of Urology δέχτηκε μεγάλη δημοσιότητα.[55] Σύμφωνα με τη μελέτη, οι άνδρες που χρησιμοποιούσαν τακτικά ΜΣΑΦ είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο στυτικής δυσλειτουργίας. Ένας σύνδεσμος μεταξύ χρήσης ΜΣΑΦ και στυτικής δυσλειτουργίας υπήρχε ακόμα μετά από έλεγχο σε πολλές καταστάσεις. Όμως, η μελέτη ήταν από παρατηρήσεις και μη ελεγχόμενη, χαμηλό ποσοστό αρχικής συμμετοχής, δυνητικές αποκλίσεις συμμετεχόντων και άλλους μη ελεγχόμενους παράγοντες. Οι συγγραφείς προειδοποίησαν κατά της λήψης συμπερασμάτων όσον αφορά την αιτία.[56]

ΓαστρεντερικάΕπεξεργασία

Οι κύριες ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις που σχετίζονται με τη χρήση ΜΣΑΦ αναφέρονται στον άμεσο και έμμεσο ερεθισμό της ανθρώπινης γαστρεντερικής οδού. Τα ΜΣΑΦ προκαλούν διπλή επίθεση στην γαστρεντερική οδό: τα όξινα μόρια ερεθίζουν άμεσα τον γαστρικό βλεννογόνο και η αναστολή των COX-1 και COX-2 μειώνει τα επίπεδα των προστατευτικών προσταγλανδινών.[31] Η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών στην γαστρεντερική οδό προκαλεί αυξημένη έκκριση γαστρικού οξέος, μειωμένη έκκριση δικαρβονικών, μειωμένη έκκριση βλέννας και μειωμένα τροφικά αποτελέσματα στον επιθηλιακό βλεννογόνο.

Οι συνηθισμένες γαστρεντερικές παρενέργειες περιλαμβάνουν: [10]

Τα κλινικά έλκη ΜΣΑΦ σχετίζονται με τα συστηματικά αποτελέσματα της χορήγησης ΜΣΑΦ. Τέτοια βλάβη εμφανίζεται ανεξαρτήτως της οδού χορήγησης των ΜΣΑΦ (π.χ., στοματική, ορθική, ή παρεντερική) και μπορεί να εμφανιστεί ακόμα και σε ανθρώπους που έχουν αχλωρυδρία (achlorhydria).[58]

Ο κίνδυνος εξέλκωσης αυξάνεται με τη διάρκεια της θεραπείας και με υψηλότερες δόσεις. Για την ελαχιστοποίηση των γαστρεντερικών παρενεργειών, είναι συνετή η χρήση της ελάχιστης αποτελεσματικής δόσης για την μικρότερη χρονική περίοδο—μια πρακτική που μελέτες δείχνουν ότι δεν ακολουθείται συχνά. Πάνω από το 50% των ασθενών που λαμβάνουν ΜΣΑΦ έχουν υποστεί κάποια βλάβη βλεννογόνου στο λεπτό τους έντερο.[59]

Ο κίνδυνος και ο βαθμός γαστρικών αρνητικών επιπτώσεων είναι διαφορετικός ανάλογα με τον τύπο του φαρμάκου ΜΣΑΦ που λαμβάνει ένα άτομο. Η χρήση ινδομεθακίνης, κετοπροφαίνης και πιροξικάμης φαίνεται να οδηγούν σε μεγαλύτερο ποσοστό αρνητικών γαστρικών επιπτώσεων, ενώ η ιβουπροφαίνη (χαμηλές δόσεις) και η δικλοφενάκη φαίνεται να έχουν μικρότερα ποσοστά.[10]

Συγκεκριμένα ΜΣΑΦ, όπως η ασπιρίνη, έχουν συσκευαστεί σε φαρμακοτεχνική μορφή εντερικών επικαλύψεων που οι κατασκευαστές ισχυρίζονται ότι μειώνουν την συχνότητα των γαστρεντερικών αρνητικών επιπτώσεων του φαρμάκου. Παρομοίως, κάποιοι πιστεύουν ότι οι σύσταση ορθού μπορεί να μειώσει τις γαστρεντερικές αρνητικές επιπτώσεις του φαρμάκου. Όμως, σύμφωνα με τον συστηματικό μηχανισμό τέτοιων αρνητικών επιπτώσεων του φαρμάκου και στην κλινική πρακτική, αυτές οι φαρμακοτεχνικές μορφές δεν έχουν εμφανίσει μειωμένο κίνδυνο γαστρεντερικής εξέλκωσης.[10]

Πολυάριθμα "γαστροπροστατευτικά" φάρμακα έχουν αναπτυχθεί με σκοπό την αποτροπή της γαστρεντερικής τοξικότητας σε άτομα που χρειάζονται να πάρουν ΜΣΑΦ σε τακτική βάση.[31] Οι γαστρικές αρνητικές επιπτώσεις μπορούν να μειωθούν παίρνοντας φάρμακα που καταστέλλουν την παραγωγή οξέος όπως οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων (π.χ.: ομεπραζόλη και εσομεπραζόλη), ή με θεραπεία με φάρμακο που μιμείται την προσταγλανδίνη για να επαναφέρει την επένδυση της γαστρεντερικής οδού (π.χ.: προσταγλανδινικό ανάλογο της μισοπροστόλης.[31] Η διάρροια είναι μια συνηθισμένη παρενέργεια της μισοπροστόλης, όμως υψηλότερες δόσεις μισοπροστόλης εμφανίζουν μείωση του κινδύνου επιπλοκής σχετικής με γαστρικό έλκος, ενώ λαμβάνονται ΜΣΑΦ.[31] Αν και αυτές οι τεχνικές μπορεί να είναι αποτελεσματικές, είναι ακριβές για διατήρηση της θεραπείας.

Τα υβρίδια υδροθείου ΜΣΑΦ αποτρέπουν την γαστρική εξέλκωση/αιμορραγία που σχετίζεται με τη λήψη μόνο ΜΣΑΦ. Το υδρόθειο είναι γνωστό ότι έχει προστατευτική επίπτωση στο καρδιοαγγειακό και στο γαστρεντερικό σύστημα.[60]

Φλεγμονώδης εντερική νόσοςΕπεξεργασία

Τα ΜΣΑΦ πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε άτομα με ιδιοπαθή φλεγμονώδη εντερική νόσος (π.χ., νόσος του Crohn ή ελκώδη κολίτιδα) λόγω της τάσης τους να προκαλούν γαστρική αιμορραγία και να σχηματίζουν εξέλκωση στη γαστρική επένδυση.

ΝεφρικάΕπεξεργασία

Τα ΜΣΑΦ σχετίζονται επίσης με μέτρια υψηλή συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου στα νεφρά και με την πάροδο του χρόνου μπορεί να οδηγήσουν σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Ο μηχανισμός αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου οφείλονται σε αλλαγές στη ροή αίματος των νεφρών. Οι προσταγλανδίνες αραιώνουν κανονικά τα κεντρομόλα αρτηρίδια των σπειραμάτων. Αυτό βοηθά τη διατήρηση κανονικής σπειραματικής διαπότισης και της ταχύτητα σπειραματικής διήθησης (glomerular filtration rate ή GFR), ενός δείκτη της νεφρικής λειτουργίας. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στη νεφρική ανεπάρκεια όπου το νεφρό προσπαθεί να διατηρήσει την πίεση νεφρικής διαπότισης με αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης ΙΙ. Σε αυτά τα αυξημένα επίπεδα, η αγγειοτενσίνη II συστέλλει επίσης το κεντρομόλο αρτηρίδιο στο σπείραμα επιπρόσθετα από τη κανονική συστολή του κεντρομόλου αρτηριδίου. Επειδή τα ΜΣΑΦ φράσσουν αυτή τη μεσολαβούμενη επίπτωση της προσταγλανδίνης για την αραίωση του κεντρομόλου αρτηριδίου, ιδιαίτερα στην νεφρική ανεπάρκεια, τα ΜΣΑΦ προκαλούν ανενόχλητη στένωση του κεντρομόλου αρτηριδίου και μειωμένη νεφρική ροή διαπότισης (renal perfusion flow ή RPF) και ταχύτητα σπειραματικής διήθησης.

Συνηθισμένες ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις που σχετίζονται με τροποποιημένη νεφρική λειτουργία περιλαμβάνουν:[10]

Αυτοί οι παράγοντες μπορεί επίσης να προκαλέσουν νεφρική δυσλειτουργία, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με άλλους νεφροτοξικούς παράγοντες. Η νεφρική ανεπάρκεια είναι ειδικότερα κίνδυνος για τους ασθενείς που παίρνουν ταυτόχρονα αναστολέα ένζυμο μετατροπής αγγειοτενσίνης (ACE) (που αφαιρεί την αγγειοσυστολή του κεντρομόλου αρτηριδίου της αγγειοτενσίνης ΙΙ) και διουρητικό (diuretic) (που μειώνει τον όγκο του πλάσματος, και συνεπώς τη νεφρική ροή πλάσματος) — το αποκαλούμενο φαινόμενο "τριπλής αναποδιάς (triple whammy)".[61]

Σε πιο σπάνιες περιπτώσεις τα ΜΣΑΦ μπορεί επίσης να προκαλέσουν πιο σοβαρές καταστάσεις στα νεφρά:[10]

  • Διάμεση νεφρίτιδα (Interstitial nephritis)
  • Νεφρωσικό σύνδρομο
  • Οξεία νεφρική ανεπάρκεια
  • Οξεία σωληναριακή νέκρωση (Acute tubular necrosis)
  • Νέκρωση νεφρικών θηλών (Renal papillary necrosis)

Τα ΜΣΑΦ σε συνδυασμό με υπερβολική χρήση φαινακετίνης (phenacetin) ή παρακεταμόλης μπορεί να οδηγήσουν σε νεφροπάθεια από αναλγητικά (analgesic nephropathy).[62]

ΦωτοευαισθησίαΕπεξεργασία

Η φωτοευαισθησία είναι μία συνήθως παραβλεπόμενη ανεπιθύμητη επίπτωση πολλών ΜΣΑΦ.[63] Τα 2-αρυλπροπιονικά οξέα είναι τα πιθανότερα για παραγωγή φωτοευαίσθητων αντιδράσεων, αλλά και άλλα ΜΣΑΦ έχουν επίσης εμπλακεί, συμπεριλαμβανομένων των πιροξικάμης, διχλωροφαινάκης και βενζυδαμίνης.

Η βενοξαπροφαίνη (Benoxaprofen), που έχει αποσυρθεί λόγω της ηπατοτοξικότητάς της, ήταν το πιο φωτοενεργό ΜΣΑΦ που είχε παρατηρηθεί. Ο μηχανισμός της φωτοευαισθησίας, που είναι υπεύθυνος για την υψηλή φωτοενεργότητα των 2-αρυλπροπιονικών οξέων, είναι η άμεση αποκαρβοξυλίωση του μισού τμήματος του καρβοξυλικού οξέος. Τα ειδικά χαρακτηριστικά απορρόφησης των διαφόρων 2-αρυλ χρωμοφόρων υποκαταστατών, επηρεάζει τον μηχανισμό αποκαρβοξυλίωσης.

Κατά την εγκυμοσύνηΕπεξεργασία

Τα ΜΣΑΦ δεν συνιστώνται κατά την εγκυμοσύνη, ιδιαίτερα κατά το τρίτο τρίμηνο. Αν και τα ΜΣΑΦ ως τάξη δεν είναι άμεσα τερατογόνος, μπορεί να προκαλέσουν πρόωρο κλείσιμο του εμβρυικού αρτηριακού πόρου (ductus arteriosus) και ανεπιθύμητες επιπτώσεις στο έμβρυο. Επιπλέον, συνδέονται με πρόωρο τοκετό[64] και αποβολή.[65][66] Η ασπιρίνη, όμως, χρησιμοποιείται μαζί με ηπαρίνη σε εγκύους με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα.[67] Επιπλέον, η ινδομεθακίνη χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη για θεραπεία πολυυδράμνιου (polyhydramnios) μειώνοντας την παραγωγή εμβρυικών ούρων με αναστολή της εμβρυικής νεφρικής αιματικής ροής.

Αντίθετα, η παρακεταμόλη θεωρείται ασφαλής και καλώς ανεκτή κατά την εγκυμοσύνη, αλλά οι Leffers κλπ. δημοσίευσαν μια μελέτη το 2010 που δείχνει ότι μπορεί να σχετίζεται με ανδρική στειρότητα του αγέννητου εμβρύου.[68][69] Οι δόσεις πρέπει να λαμβάνονται όπως συνταγογραφούνται, λόγω του κινδύνου ηπατικής τοξικότητας με υπέρμετρη.[70]

Στη Γαλλία, αντενδεικνύεται η χρήση ΜΣΑΦ, μετά τον έκτο μήνα της εγκυμοσύνης, συμπεριλαμβανομένης της ασπιρίνης, από τον αντίστοιχο οργανισμό υγείας.[71]

Αλλεργία/αλλεργιοειδείς αντιδράσεις υπερευαισθησίαςΕπεξεργασία

Ποικιλία αλλεργικών ή αλλεργιοειδών αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε ΜΣΑΦ μπορεί να ακολουθήσουν την λήψη των ΜΣΑΦ. Αυτές οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας διαφέρουν από τις άλλες ανεπιθύμητες που αναφέρονται εδώ και είναι τοξικές αντιδράσεις, δηλαδή, ανεπιθύμητες αντιδράσεις ως αποτέλεσμα φαρμακολογικής δράσης φαρμάκου, σχετίζονται με τη δόση και μπορούν να εμφανιστούν σε οποιοδήποτε άτομο υπό θεραπεία· οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις στο φάρμακο.[72] Μερικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ΜΣΑΦ είναι πραγματικά αλλεργικής προέλευσης: 1) επαναλαμβανόμενα κνιδωτικά δερματικά εξανθήματα, έκθυση δέρματος μεσολαβούμενες από ανοσοσφαιρίνη Ε, αγγειοοίδημα και αναφυλαξία που ακολουθεί αμέσως ή μέχρι και ώρες μετά τη λήψη δομικού τύπου ΜΣΑΦ, αλλά όχι μετά από λήψη δομικά άσχετων ΜΣΑΦ· και 2). Συγκριτικά ήπια ως μέτρια σοβαρά μεσολαβούμενα από Τ κύτταρα καθυστερούν την έναρξη (συνήθως περισσότερο από 24ώρες), δερμοαντιδράσεις όπως κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα (maculopapular rash), σταθερά φαρμακευτικά εξανθήματα (fixed drug eruption), αντιδράσεις φωτοευαισθησίας (photosensitivity reactions), καθυστερημένη κνίδωση και δερματίτιδα εξ επαφής· ή 3) για περισσότερο σοβαρά και δυνητικά επικίνδυνες αντιδράσεις συστηματικά καθυστερούμενων με μεσολάβηση των Τ-κυττάρων όπως το σύνδρομο DRESS, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (acute generalized exanthematous pustulosis), το σύνδρομο Stevens–Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (toxic epidermal necrolysis). Άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας των ΜΣΑΦ είναι αλλεργιοειδή συμπτώματα, που δεν εμπλέκουν αληθείς αλλεργικούς μηχανισμούς· φαίνεται, μάλλον, να οφείλονται στην δυνατότητα των ΜΣΑΦ να αλλάζουν τον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος προς όφελος του σχηματισμού μεταβολιτών που προάγουν αλλεργικά συμπτώματα. Τα επηρεαζόμενα άτομα μπορεί να είναι ανώμαλα ευαίσθητα σε αυτούς τους προκαλούντες μεταβολίτες ή να τους υπερπαράγουν και είναι συνήθως ευάλωτοι σε πλατύ φάσμα δομικά ανόμοιων ΜΣΑΦ, ιδιαίτερα αυτοί που αναστέλλουν τα COX1. Συμπτώματα, που εμφανίζονται από αμέσως μέχρι ώρες μετά τη λήψη οποιουδήποτε από τα ποικίλα ΜΣΑΦ που αναστέλλουν τα COX-1, είναι: 1) ασθματικές και ρινικές εξάρσεις σε άτομα με ιστορικό άσθματος ή ρινίτιδας και 2) εξάρσεις ή πρώτη ανάπτυξη των πομφών ή αγγειοοίδημα σε άτομα με ή χωρίς ιστορικό χρόνιων κνιδωτικών βλαβών ή αγγειοοιδήματος.[30]

ΆλλαΕπεξεργασία

Η χρήση των ΜΣΑΦ για αναλγησία μετά από γαστρεντερική επέμβαση παραμένει αμφιλεγόμενη, με δεδομένο τη μεικτή συμπεριφορά ως προς αυξημένο κίνδυνο διαρροής από οποιοδήποτε δημιουργούμενη αναστόμωση του εντέρου. Αυτός ο κίνδυνος μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με την συνταγογραφούμενη τάξη των ΜΣΑΦ.[34][35][36]

Συνηθισμένες ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις, πέρα από τις προαναφερόμενες, περιλαμβάνουν: αυξημένα ένζυμα ήπατος, πονοκέφαλο, ζάλη.[10] Ασυνήθιστες ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις περιλαμβάνουν υπερκαλιαιμία (ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα καλίου στο αίμα), σύγχυση, σπασμούς των αναπνευστικών οδών και εξανθήματα.[10] Η ιβουπροφαίνη μπορεί επίσης να προκαλέσει σπάνια συμπτώματα συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου. Τα ΜΣΑΦ εμπλέκονται επίσης σε κάποιες περιπτώσεις του συνδρόμου Stevens–Johnson.

Τα περισσότερα ΜΣΑΦ διεισδύουν λίγο στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Όμως, τα ένζυμα COX εκφράζονται στοιχειωδώς σε κάποιες περιοχές του κεντρικού νευρικού συστήματος, που σημαίνει ότι ακόμα και περιορισμένη διείσδυση μπορεί να προκαλέσει αρνητικές επιπτώσεις όπως υπνηλία και ζαλάδα.

Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, η ιβουπροφαίνη μπορεί να προκαλέσει άσηπτη μηνιγγίτιδα.[73]

Όπως με άλλα φάρμακα, μπορεί να υπάρχουν αλλεργίες στα ΜΣΑΦ. Αν και πολλές αλλεργίες είναι ειδικές για ένα ΜΣΑΦ, μέχρι και 1 στα 5 άτομα μπορεί να έχει απρόβλεπτες διασταυρούμενες αλλεργικές αντιδράσεις και σε άλλα ΜΣΑΦ.[74]

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκουΕπεξεργασία

Τα ΜΣΑΦ μειώνουν τη ροή αίματος των νεφρών και συνεπώς μειώνουν την αποτελεσματικότητα των διουρητικών και αναστέλλουν την εξάλειψη του λιθίου και της μεθοτρεξάτης.[75]

Τα ΜΣΑΦ προκαλούν υποπηκτικότητα (hypocoagulability), που μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας όταν συνδυαστεί με άλλα φάρμακα, που μειώνουν επίσης την πήξη του αίματος, όπως η βαρφαρίνη.[75]

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να επιδεινώσει την υπέρταση και συνεπώς ανταγωνίζονται την επίδραση των αντιυπερτασικών,[75] όπως οι αναστολείς ACE.[76]

Τα ΜΣΑΦ μπορούν να παρέμβουν και να μειώσουν την αποτελεσματικότητα των αντικαταθλιπτικών εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI).[77][78]

Διάφορα πλατιά χρησιμοποιούμενα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα βελτιώνουν την ενδοκανναβινοειδή σήμανση φράσσοντας το μεμβρανικό ένζυμο υποβάθμισης του ανανδαμιδίου αμινοϋδρολάση των λιπαρών οξέων (fatty acid amide hydrolase ή FAAH).[79]

Μηχανισμός δράσηςΕπεξεργασία

Τα περισσότερα ΜΣΑΦ δρουν ως μη επιλεκτικοί αναστολείς του ενζύμου κυκλοοξυγενάση (COX), αναστέλλοντας τα ισοένζυμα και της κυκλοοξυγενάσης-1 (COX-1) και της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2). Αυτή η αναστολή είναι ανταγωνιστικά αντιστρέψιμη (αν και σε διαφορετικούς βαθμούς αντιστρεψιμότητας), αντίθετα από τον μηχανισμό της ασπιρίνης, που είναι μη αναστρέψιμη αναστολή.[80] Το COX καταλύει τον σχηματισμό των προσταγλανδινών και της θρομβοξάνης από αραχιδονικό οξύ (arachidonic acid) (αυτό παράγεται από την κυτταρική φωσφολιπιδική διπλοστιβάδα από φωσφολιπάση A2). Οι προσταγλανδίνες δρουν (μεταξύ άλλων) ως αγγελιοφόρα μόρια στη διαδικασία της φλεγμονής. Αυτός ο μηχανισμός δράσης διευκρινίστηκε το 1970 από τον John Vane (1927–2004), που του απονεμήθηκε Βραβείο Νόμπελ για την εργασία του.

Το COX-1 είναι ανταγωνιστικά εκφραζόμενο ένζυμο με ρόλο "τακτοποίησης" στη ρύθμιση πολλών κανονικών φυσιολογικών διεργασιών. Μία από αυτές είναι η επένδυση του στομάχου, όπου οι προσταγλανδίνες εξυπηρετούν προστατευτικό ρόλο, αποτρέποντας τον βλεννογόνο του στομάχου από διάβρωση από το οξύ του. Το COX-2 είναι ένζυμο δυνητικά εκφραζόμενο σε φλεγμονή και είναι η αναστολή του COX-2 που παράγει τα επιθυμητά αποτελέσματα των ΜΣΑΦ.

Όταν μη επιλεκτικοί αναστολείς COX-1/COX-2 (όπως η ασπιρίνη, η ιβουπροφαίνη και η ναπροξένη) μειώνουν τα επίπεδα προσταγλανδινών του στομάχου, μπορεί να προκύψει εσωτερική αιμορραγίαελκών του στομάχου ή του δωδεκαδακτύλου.

Τα ΜΣΑΦ έχουν μελετηθεί σε διάφορες δοκιμασίες για να κατανοηθεί ο τρόπος επίδρασης καθενός από αυτά τα ένζυμα. Οι αναλύσεις αποκαλύπτουν, δυστυχώς, διαφορές μεταξύ των αναλογιών.[81]

Η ανακάλυψη του COX-2 οδήγησε σε αναζήτηση της ανάπτυξης επιλεκτικού COX-2 που να μην προκαλεί τα γαστρικά προβλήματα που χαρακτήριζαν τα παλιότερα ΜΣΑΦ.

Η παρακεταμόλη δεν θεωρείται ΜΣΑΦ, επειδή έχει μικρή αντιφλεγμονώδη δράση. Αντιμετωπίζει τον πόνο κυρίως φράσσοντας το COX-2 κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα, αλλά όχι ιδιαίτερα στο υπόλοιπο σώμα.[82]

Όμως, πολλές πλευρές του μηχανισμού δράσης των ΜΣΑΦ παραμένουν ανεξήγητες, και γι' αυτό υποτίθενται πρόσθετες οδοί των COX. Η οδός COX-3 πιστευόταν ότι συμπληρώνει κάποιο από αυτό το κενό, αλλά πρόσφατα ευρήματα δείχνουν ότι είναι απίθανο να παίζει οποιονδήποτε σημαντικό ρόλο στους ανθρώπους και προτείνονται άλλες εναλλακτικές εξηγήσεις.[82]

Τα ΜΣΑΦ αλληλεπιδρούν με το ενδοκανναβινοειδές σύστημα (endocannabinoid system) και τα ενδοκανναβινοειδή, καθώς το COX2 έχει δείξει ότι χρησιμοποιεί τα ενδοκανναβινοειδή ως υποστρώματα και μπορεί να έχουν βασικό ρόλο και στα θεραπευτικά και στα ανεπιθύμητα αποτελέσματα των ΜΣΑΦ, καθώς και στις αποκρίσεις των επαγομένων εικονικών φαρμάκων ΜΣΑΦ[83][84][85]

Τα ΜΣΑΦ χρησιμοποιούνται επίσης στον οξύ πόνο που προκαλείται από την ουρική αρθρίτιδα, επειδή αναστέλλουν τη φαγοκυττάρωση του κρυστάλλου του ουρικού οξέος, πέρα από την αναστολή της συνθάσης των προσταγλανδινών.[86]

Αντιπυρετική δράσηΕπεξεργασία

Τα ΜΣΑΦ έχουν αντιπυρετική δράση και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να θεραπεύσουν τον πυρετό.[87][88] Ο πυρετός προκαλείται από αυξημένα επίπεδα της προσταγλανδίνης E2, που αλλάζει τη συχνότητα εκφόρτισης των νευρώνων μέσα στον υποθάλαμο που ελέγχει τη θερμορρύθμιση.[87][89] Τα αντιπυρετικά δουλεύουν αναστέλλοντας το ένζυμο COX, που προκαλεί τη γενική αναστολή της βιοσύνθεσης προστανοειδούς (prostanoid) (προσταγλανδίνη Ε2 (PGE2)) στον υποθάλαμο.[87][88] Το PGE2 σηματοδοτεί στον υποθάλαμο, ώστε να αυξήσει το θερμικό σημείο ορισμού του σώματος.[88][90] Η ιβουπροφαίνη εμφανίζεται πιο αποτελεσματική ως αντιπυρετικό από την παρακεταμόλη.[89][91] Το αραχχιδονικό οξύ είναι το πρόδρομο υπόστρωμα της κυκλοοξυγενάσης που οδηγεί στην παραγωγή των προσταγλανδινών F, D και E.

ΤαξινόμησηΕπεξεργασία

Τα ΜΣΑΦ μπορούν να ταξινομηθούν με βάση τη χημική τους δομή ή τον μηχανισμό δράσης τους. Τα παλαιότερα ΜΣΑΦ ήταν γνωστά πολύ πριν την ανακάλυψη του μηχανισμού δράσης τους και είχαν ταξινομηθεί για αυτόν τον λόγο σύμφωνα με τη χημική δομή ή προέλευση. Οι νεότερες ουσίες ταξινομούνται πιο συχνά από τον μηχανισμό δράσης τους.

ΣαλικυλικάΕπεξεργασία

  • Ασπιρίνη (ακετυλοσαλικυλικό οξύ)
  • Διφλουνιζάλη
  • Σαλικυλικό οξύ και τα άλατά του

Παράγωγα πρπιονικού οξέοςΕπεξεργασία

  • Ιβουπροφαίνη[92]
  • Δεξιβουπροφαίνη (Dexibuprofen)
  • Ναπροξένη
  • Φαινοπροφένη (Fenoprofen)
  • Κετοπροφένη (Ketoprofen)
  • Δεξκετοπροφαίνη (Dexketoprofen)
  • Φλουρβιπροφένη (Flurbiprofen)
  • Οξαπροζίνη (Oxaprozin)
  • Λοξοπροφαίνη (Loxoprofen)

Παράγωγα οξικού οξέοςΕπεξεργασία

  • Ινδομεθακίνη (Indomethacin)
  • Τολμετίνη (Tolmetin)
  • Σουλινδάκη (Sulindac)
  • Ετοδολάκη (Etodolac)
  • Κετορολάκη (Ketorolac)
  • Δικλοφενάκη
  • Ασεκλοφενάκη (Aceclofenac)
  • Ναμπουμετόνη (Nabumetone) (αυτό καθεαυτό το φάρμακο δεν είναι όξινο, αλλά ο ενεργός, κύριος μεταβολίτης έχει μια καρβοξυλική ομάδα)

Παράγωγα ενολικού οξέος (οξικάμη)Επεξεργασία

  • Πιροξικάμη (Piroxicam)
  • Μελοξικάμη (Meloxicam)
  • Τενοξικάμη (Tenoxicam)
  • Δροξικάμη (Droxicam)
  • Λορνοξικάμη (Lornoxicam)
  • Ισοξικάμη (Isoxicam) (αποσυρμένη από την αγορά το 1985[93][94])
  • Φαινυλοβουταζόνη (Phenylbutazone) (Bute)

Παράγωγα ανθρανυλικούΕπεξεργασία

Τα παρακάτω ΜΣΑΦ παράγονται από το φεναμικό οξύ (fenamic acid), που είναι παράγωγο του ανθρανυλικού οξέος (anthranilic acid),[95]:235 που με τη σειρά του είναι ισοστερής του αζώτου του σαλικυλικού οξέος, που είναι ο ενεργός μεταβολίτης της ασπιρίνης.[95]:235[96]:17

  • Μεφαιναμικό οξύ (Mefenamic acid)
  • Μεκλοφαιναμικό οξύ (Meclofenamic acid)
  • Φλουφαιναμικό οξύ (Flufenamic acid)
  • Τολφαιναμικό οξύ (Tolfenamic acid)

Επιλεκτικοί αναστολείς COX-2 (κοξίμπες)Επεξεργασία

  • Σελεκοξίμπη (Celecoxib) (ειδοποίηση FDA[97])
  • Ροφεκοξίμπη (Rofecoxib) (αποσύρθηκε από την αγορά[98])
  • Βαλντεκοξίμπη (Valdecoxib) (αποσύρθηκε από την αγορά[99])
  • Παρεκοξίμπη (Parecoxib) αποσυρμένο από την FDA, επιτρεπόμενο στην ΕΕ
  • Λουμιρακοξίμπη (Lumiracoxib) ακυρώθηκε η καταχώριση από το TGA
  • Ετορικοξίμπη (Etoricoxib) μη εγκεκριμένο από την FDA, επιτρεπόμενο στην ΕΕ
  • Φιροκοξίμπη (Firocoxib) χρησιμοποιείται σε σκύλους και άλογα

Σουλφανιλίδια (Sulfonanilides)Επεξεργασία

  • Νιμεσουλίδη (Nimesulide) (συστημικά σκευάσματα απαγορεύτηκαν από αρκετές χώρες λόγω του δυνητικού κινδύνου ηπατοτοξικότητας)[100]

ΆλλαΕπεξεργασία

  • Κλονιξίνη (Clonixin)
  • Η λικοφελόνη (Licofelone) δρα αναστέλλοντας τη λιποξυγενάση & COX και είναι γνωστή ως αναστολέας 5-LOX/COX

ΕναντιομέρειαΕπεξεργασία

Τα περισσότερα ΜΣΑΦ είναι χειρόμορφα μόρια (η δικλοφενάκη είναι μια σημαντική εξαίρεση). Όμως, η πλειοψηφία παρασκευάζεται σε ρακεμικό μείγμα. Συνήθως, μόνο ένα μοναδικό εναντιομερές είναι φαρμακευτικά ενεργό. Για κάποια φάρμακα (συνήθως προφένες), ένα ένζυμο ισομεράσης εν ζωή μετατρέπει το ανενεργό εναντιομερές σε ενεργή μορφή, αν και η δραστικότητά του ποικίλλει πλατιά στα άτομα. Αυτό το φαινόμενο είναι πιθανόν υπεύθυνο για τη φτωχή συσχέτιση μεταξύ αποτελεσματικότητας των ΜΣΑΦ και της παρατηρούμενης συγκέντρωσης του πλάσματος σε άλλες μελέτες, όταν δεν εκτελέστηκε ειδική ανάλυση του ενεργού εναντιομερούς.

Η ιβουπροφαίνη και η κετοπροφαίνη είναι τώρα διαθέσιμες σε μοναδικά, ενεργά παρασκευάσματα εναντιομερούς (dexibuprofen and dexketoprofen),που ισχυρίζονται ότι προσφέρουν πιο γρήγορη έναρξη και βελτιωμένη μορφή παρενεργειών. Η ναπροξένη έχει πάντοτε πωληθεί ως το μοναδικό ενεργό εναντιομερές.

Κύριες πρακτικές διαφορέςΕπεξεργασία

Τα ΜΣΑΦ σε μια ομάδα τείνουν να έχουν παρόμοια χαρακτηριστικά και ανεκτικότητα. Υπάρχει μικρή διαφορά στην κλινική αποτελεσματικότητα μεταξύ των ΜΣΑΦ, όταν χρησιμοποιούνται σε ισοδύναμες δόσεις.[101] Οι διαφορές μεταξύ των ενώσεων σχετίζονται συνήθως με τις δόσεις της αγωγής (που αναφέρονται στη βιολογική ημιζωή), στην οδό χορήγησης και την κατατομή (προφίλ) ανεκτικότητας.

Όσον αφορά τις ανεπιθύμητες επιπτώσεις, οι επιλεκτικοί αναστολείς COX-2 έχουν χαμηλότερο κίνδυνο γαστρεντερικών αιμορραγιών.[101] Με την εξαίρεση της ναπροξένης, τα μη επιλεκτικά ΜΣΑΦ αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιακής προσβολής.[101] Κάποια δεδομένα υποστηρίζουν επίσης ότι η μερικώς επιλεκτική ναμπουμετόνη είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσει γαστρεντερικά συμβάντα.[101]

Καταναλωτική αναφορά σημείωσε ότι η ιβουπροφένη, η ναπροξένη και η σαλσαλάτη είναι λιγότερο δαπανηρά από τα άλλα ΜΣΑΦ και ουσιαστικά είναι το ίδιο αποτελεσματικά και ασφαλή όταν χρησιμοποιούνται κατάλληλα για να αντιμετωπίσουν την οστεοαρθρίτιδα και τον πόνο.[102]

ΦαρμακοκινητικήΕπεξεργασία

Τα περισσότερα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα είναι ασθενή οξέα, με pKa της τάξης 3–5. Απορροφούνται καλά από τον στόμαχο και τον εντερικό βλεννογόνο. Είναι ισχυρά πρωτεϊνοδεσμευμένες στο πλάσμα (συνήθως >95%), συνήθως στη λευκωματίνη (αλβουμίνη), έτσι ώστε ο όγκος κατανομής τους να προσεγγίζει συνήθως στον όγκο του πλάσματος. Τα περισσότερα ΜΣΑΦ μεταβολίζονται στο ήπαρ με οξείδωση και σύζευξη με ανενεργούς μεταβολίτες που απεκκρίνονται συνήθως στα ούρα, αν και κάποια φάρμακα απεκκρίνονται στη χολή. Ο μεταβολισμός μπορεί να είναι ανώμαλος σε κάποιες καταστάσεις ασθένειας και μπορεί να συμβεί συσσώρευση ακόμα και με την κανονική δοσολογία.

Η ιβουπροφένη και η δικλοφενάκη έχουν σύντομες ημιζωές (2–3 ώρες). Κάποια ΜΣΑΦ (συνήθως οξικάμες) έχουν πολύ μεγάλες ημιζωές (π.χ. 20–60 ώρες).

ΙστορικόΕπεξεργασία

 
Μία από τις πρώτες διαφημίσεις της ασπιρίνης Bayer, δημοσιευμένη στη The New York Times το 1917

Από την εποχή της ελληνικής ιατρικής μέχρι το μέσο του 19ου αιώνα, η ανακάλυψη φαρμακευτικών παραγόντων ήταν εμπειρική τέχνη· δοξασίες και μυθολογικές κατευθύνσεις συνδυαζόντουσαν στην ανάπτυξη φυτικών και ανόργανων προϊόντων που αποτελούσαν τη δαπανηρή φαρμακοποιία της εποχής. Τα φύλλα μυρτιάς εχρησιμοποιούντο από το 1500 π.Χ.. Ο Ιπποκράτης (460–377 π.Χ.) ανέφερε πρώτος τη χρήση φλοιού ιτιάς[103] και το 30 π.Χ. ο Κέλσος περιέγραψε τα σημάδια φλεγμονής και χρησιμοποίησε επίσης φλοιό ιτιάς για να τα μετριάσει. Στις 25 Απριλίου 1763, ο Edward Stone έγραψε στη Βασιλική Εταιρεία περιγράφοντας τις παρατηρήσεις του στη χρήση φαρμάκων με βάση το φλοιό ιτιάς σε εμπύρετους ασθενείς.[104] Το ενεργό συστατικό του φλοιού ιτιάς, ένας γλυκοζίτης που λέγεται ιτεΐνη (σαλικίνη), πρωτοαπομονώθηκε από τον Johann Andreas Buchner το 1827. Μέχρι το 1829, ο Γάλλος χημικός Henri Leroux είχε βελτιώσει τη διαδικασία εξαγωγής ώστε να πάρει περίπου 30g καθαρισμένης ιτεΐνης από 1,5 kg φλοιού.[104]

Με υδρόλυση, η ιτεΐνη απελευθερώνει γλυκόζη και σαλικυλική αλκοόλη που μπορεί να μετατραπεί σε σαλικυλικό οξύ και τα δύο εν ζωή και μέσω χημικών μεθόδων.[103] Το οξύ είναι πιο αποτελεσματικό από την ιτεΐνη και πέρα από τις αντιπυρετικές ιδιότητες, είναι αντιφλεγμονώδες και αναλγητικό. Το 1869, ο Hermann Kolbe συνέθεσε σαλικυλικά, αν και ήταν υπερβολικά όξινα για τον γαστρικό βλεννογόνο.[103] Η αντίδραση που χρησιμοποιείται για τη σύνθεση αρωματικού οξέος από φαινόλη παρουσία CO2 είναι γνωστή ως η αντίδραση Kolbe-Schmitt.[105][106][107]

Μέχρι το 1897 ο Γερμανός χημικός Felix Hoffmann και η εταιρεία Bayer AG δημιούργησαν μια νέα εποχή στη φαρμακολογία μετατρέποντας το σαλικυλικό οξύ σε ακετυλοσαλικυλικό οξύ — που ονομάστηκε ασπιρίνη από τον Heinrich Dreser. Άλλα MSAF όπως η ιβουπροφένη αναπτύχθηκαν από τη δεκαετία του 1950.[104] Το 2001, τα MSAF συνταγογραφήθηκαν για 70.000.000 περιπτώσεις και 30 δισεκατομμύρια ως μη συνταγογραφούμενες δόσεις και πουλήθηκαν σε ένα έτος στις Η.Π.Α..[37]

ΈρευναΕπεξεργασία

Ενώ έχουν διεξαχθεί μελέτες για να διαπιστωθεί εάν τα διάφορα ΜΣΑΦ μπορούν να βελτιώσουν τη συμπεριφορά σε μοντέλα διαγονιδιακών ποντικιών για τη νόσο Αλτσχάιμερ και οι μελέτες παρατήρησης, σε ανθρώπους δείχνουν ελπιδοφόρες, δεν υπάρχουν αρκετές αποδείξεις από τις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές ότι τα ΜΣΑΦ μπορούν να αντιμετωπίσουν ή να αποτρέψουν το Αλτσχάιμερ σε ανθρώπους· οι κλινικές δοκιμές των ΜΣΑΦ για αντιμετώπιση του Αλτσχάιμερ έχουν βρεθεί περισσότερο βλαπτικές παρά ωφέλιμες.[108][109][110] Τα ΜΣΑΦ σε συνεργασία με μεταλλικά ιόντα επηρεάζουν την κυτταρική λειτουργία.[111]

Κτηνιατρική χρήσηΕπεξεργασία

Η έρευνα υποστηρίζει τη χρήση των ΜΣΑΦ για τον έλεγχο του πόνου που σχετίζεται με κτηνιατρικές διεργασίες όπως αποκεράτωση και ευνουχισμός των μοσχαριών. Το καλύτερο αποτέλεσμα λαμβάνεται με συνδυασμό βραχυχρόνιας τοπικής αναισθησίας όπως λιδοκαΐνης με το ΜΣΑΦ να δρα ως μακροχρόνιο αναλγητικό. Όμως, επειδή τα διάφορα είδη έχουν ποικίλες αντιδράσεις σε διαφορετικά φάρμακα στην οικογένεια των ΜΣΑΦ, μικρό ποσοστό από τα υφιστάμενα δεδομένα των ερευνών μπορούν να επεκταθούν σε είδη ζώων πέρα από αυτά που μελετώνται και η σχετική κυβερνητική υπηρεσία σε μια περιοχή παρεμποδίζει, μερικές φορές, τις εγκεκριμένες περιοχές σε άλλες δικαιοδοσίες.

Παραδείγματος χάρη, τα αποτελέσματα της κετοπροφένης έχουν μελετηθεί περισσότερο σε άλογα από τα μηρυκαστικά, αλλά λόγω της αντιπαράθεσης για τη χρήση τους σε άλογα ιπποδρομιών, οι κτηνίατροι που αντιμετωπίζουν ζώα στις Η.Π.Α. συνταγογραφούν πιο συχνά τη φλουνιξίνη, που αν και χρησιμοποιείται για τέτοια ζώα, δεν ενδείκνυται για μετεγχειρητικούς πόνους.

Στις Η.Π.Α., η μελοξικάμη (meloxicam) είναι εγκεκριμένη για χρήση μόνο σε σκυλιά, ενώ (λόγω των ανησυχιών για ηπατική βλάβη) φέρει προειδοποιήσεις κατά της χρήσης της σε γάτες[112][113] except for one-time use during surgery.[114] Παρά αυτές τις προειδοποιήσεις, η μελοξικάμη συνταγογραφείται συχνά "ανεπίσημα" για μη κυνίδες συμπεριλαμβανομένων των γατών και άλλων ειδών ζώων.[115] Σε άλλες χώρες, π.χ. Ευρωπαϊκή Ένωση, υπάρχει ετικέτα με την προειδοποίηση για γάτες.[116]

ΠαραπομπέςΕπεξεργασία

  1. Bally, M; Dendukuri, N; Rich, B; Nadeau, L; Helin-Salmivaara, A; Garbe, E; Brophy, JM (9 May 2017). «Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data.». BMJ (Clinical Research Ed.) 357: j1909. doi:10.1136/bmj.j1909. PMID 28487435. 
  2. Lanas, A; Chan, FK (23 February 2017). «Peptic ulcer disease.». Lancet 390 (10094): 613–624. doi:10.1016/S0140-6736(16)32404-7. PMID 28242110. 
  3. «Origins and impact of the term 'NSAID'». Inflammopharmacology 22 (5): 263–7. Oct 2014. doi:10.1007/s10787-014-0211-2. PMID 25064056. https://www.researchgate.net/publication/264248818. 
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 Day, Richard O.; Graham, Garry G. (2004). «The Vascular Effects of COX-2 selective inhibitors». Australian Prescriber 27 (6): 142–145. doi:10.18773/austprescr.2004.119. 
  5. Brater, D. C.; Harris, C.; Redfern, J. S.; Gertz, B. J. (January 2001). «Renal effects of COX-2-selective inhibitors». American Journal of Nephrology 21 (1): 1–15. doi:10.1159/000046212. ISSN 0250-8095. PMID 11275626. 
  6. Bleumink, Gysèle S.; Feenstra, Johannes; Sturkenboom, Miriam C. J. M.; Stricker, Bruno H. Ch (2003). «Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and heart failure». Drugs 63 (6): 525–534. doi:10.2165/00003495-200363060-00001. ISSN 0012-6667. PMID 12656651. 
  7. Warden SJ (April 2010). «Prophylactic Use of NSAIDs by Athletes: A Risk/Benefit Assessment». The Physician and Sportsmedicine 38 (1): 132–138. doi:10.3810/psm.2010.04.1770. ISSN 0091-3847. PMID 20424410. 
  8. «Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man.». The FASEB Journal 22 (2): 383–390. 2008. doi:10.1096/fj.07-8506com. PMID 17884974. 
  9. Clive P. Page, Michael J. Curtis, Morley Sutter, Michael Walker, Brian Hoffman. Farmacología integrada (in Spanish). Published by Elsevier España, 1998. (ISBN 84-8174-340-2)
  10. 10,00 10,01 10,02 10,03 10,04 10,05 10,06 10,07 10,08 10,09 10,10 10,11 10,12 10,13 10,14 10,15 10,16 Simone Rossi, επιμ. (2006). Australian medicines handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook Pty Ltd. ISBN 978-0-9757919-2-9. [Χρειάζεται σελίδα]
  11. 11,00 11,01 11,02 11,03 11,04 11,05 11,06 11,07 11,08 11,09 11,10 11,11 11,12 11,13 11,14 11,15 11,16 11,17 11,18 11,19 Consumer Reports Health Best Buy Drugs (July 2013), «The Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: Treating Osteoarthritis and Pain. Comparing effectiveness, safety, and price.», NSAIDs, Yonkers, New York: Consumer Reports, http://consumerhealthchoices.org/wp-content/uploads/2012/02/BBD-NSAIDs-Full.pdf, ανακτήθηκε στις 12 February 2014 
  12. Machado, Gustavo C.; Maher, Chris G.; Ferreira, Paulo H.; Day, Richard O.; Pinheiro, Marina B.; Ferreira, Manuela L. (2017-02-02). «Non-steroidal anti-inflammatory drugs for spinal pain: a systematic review and meta-analysis» (στα αγγλικά). Annals of the Rheumatic Diseases 76 (7): annrheumdis–2016–210597. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210597. ISSN 1468-2060. PMID 28153830. http://ard.bmj.com/content/early/2017/01/20/annrheumdis-2016-210597. 
  13. «Acetaminophen for osteoarthritis». Cochrane Database Syst Rev (1): CD004257. 2006. doi:10.1002/14651858.CD004257.pub2. PMID 16437479. 
  14. «Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults». The Cochrane Database of Systematic Reviews 4: CD007400. 2016-04-22. doi:10.1002/14651858.CD007400.pub3. ISSN 1469-493X. PMID 27103611. 
  15. Gøtzsche PC (March 1989). «Methodology and overt and hidden bias in reports of 196 double-blind trials of nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis». Controlled Clinical Trials 10 (1): 31–56. doi:10.1016/0197-2456(89)90017-2. ISSN 0197-2456. PMID 2702836. 
  16. «Cochrane Database of Systematic Reviews», The Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD000396, 2008, doi:10.1002/14651858.CD000396.pub3, PMID 18253976 
  17. «Cochrane Database of Systematic Reviews», The Cochrane Database of Systematic Reviews 5 (5): CD003686, 2013, doi:10.1002/14651858.CD003686.pub2, PMID 23728646 
  18. «Prophylactic non-steroidal anti-inflammatory drugs for the prevention of macular oedema after cataract surgery». The Cochrane Database of Systematic Reviews 11: CD006683. 2016. doi:10.1002/14651858.CD006683.pub3. ISSN 1469-493X. PMID 27801522. 
  19. Mallinson, Tom (2017). «A review of ketorolac as a prehospital analgesic». Journal of Paramedic Practice 9 (12): 522–526. doi:10.12968/jpar.2017.9.12.522. https://www.researchgate.net/publication/321640488. Ανακτήθηκε στις 2 June 2018. 
  20. «SDCEP Guidance on prescribing in Dentistry» (PDF). 
  21. Moore, R. Andrew; Derry, Sheena; Aldington, Dominic; Wiffen, Philip J. (2015-09-28). «Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults - an overview of Cochrane reviews». The Cochrane Database of Systematic Reviews (9): CD008659. doi:10.1002/14651858.CD008659.pub3. ISSN 1469-493X. PMID 26414123. 
  22. Ashley, Paul F.; Parekh, Susan; Moles, David R.; Anand, Prabhleen; MacDonald, Laura C. I. (2016-08-08). «Preoperative analgesics for additional pain relief in children and adolescents having dental treatment». The Cochrane Database of Systematic Reviews (8): CD008392. doi:10.1002/14651858.CD008392.pub3. ISSN 1469-493X. PMID 27501304. http://discovery.ucl.ac.uk/1508941/1/Ashley_et_al-2016-The_Cochrane_Library.pdf. 
  23. «Three-Agent Preemptive Analgesia, Pregabalin-Acetaminophen-Naproxen, in Laparotomy for Cancer: A Randomized Clinical Trial». Anesthesiology and Pain Medicine 7 (2): e33269. April 2017. doi:10.5812/aapm.33269. ISSN 2228-7523. PMID 28824854. 
  24. 24,0 24,1 Eccleston, Christopher; Cooper, Tess E.; Fisher, Emma; Anderson, Brian; Wilkinson, Nick Mr (2017). «Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for chronic non-cancer pain in children and adolescents». The Cochrane Database of Systematic Reviews 8: CD012537. doi:10.1002/14651858.CD012537.pub2. ISSN 1469-493X. PMID 28770976. 
  25. 25,0 25,1 Cooper, Tess E.; Heathcote, Lauren C.; Anderson, Brian; Grégoire, Marie-Claude; Ljungman, Gustaf; Eccleston, Christopher (2017). «Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for cancer-related pain in children and adolescents». The Cochrane Database of Systematic Reviews 7: CD012563. doi:10.1002/14651858.CD012563.pub2. ISSN 1469-493X. PMID 28737843. 
  26. «Non-steroidal anti-inflammatory drugs». British National Formulary. Ανακτήθηκε στις 28 Αυγούστου 2019. 
  27. Danelich, IM; Wright, SS; Lose, JM; Tefft, BJ; Cicci, JD; Reed, BN (May 2015). «Safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs in patients with cardiovascular disease». Pharmacotherapy 35 (5): 520–35. doi:10.1002/phar.1584. PMID 25940579. 
  28. «Predictors of endoscopic findings after Roux-en-Y gastric bypass». Am J Gastroenterol 101 (10): 2194–2199. 2006. doi:10.1111/j.1572-0241.2006.00770.x. PMID 17032183. 
  29. «Long Term Medical Issues associated after Roux-en-Y Gastric Bypass Procedure (RYGBP)» (PDF). SSMHealth. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 4 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 18 Οκτωβρίου 2015. 
  30. 30,0 30,1 «Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs». Allergy 68 (10): 1219–32. 2013. doi:10.1111/all.12260. PMID 24117484. 
  31. 31,0 31,1 31,2 31,3 31,4 31,5 «Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers». Cochrane Database Syst Rev (4): CD002296. 2002. doi:10.1002/14651858.CD002296. PMID 12519573. 
  32. Services, Department of Health & Human. «Medications - non-steroidal anti-inflammatory drugs» (στα αγγλικά). https://www.betterhealth.vic.gov.au/health/conditionsandtreatments/medications-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs. Ανακτήθηκε στις 2018-02-02. 
  33. «Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on postoperative renal function in adults with normal renal function». Cochrane Database Syst Rev (2): CD002765. 2007. doi:10.1002/14651858.CD002765.pub3. PMID 17443518. 
  34. 34,0 34,1 StarSurg Collaborative (2017). «Safety of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Major Gastrointestinal Surgery: A Prospective, Multicenter Cohort Study». World Journal of Surgery 41 (1): 47–55. doi:10.1007/s00268-016-3727-3. PMID 27766396. 
  35. 35,0 35,1 StarSurg Collaborative (2014). «Impact of postoperative non-steroidal anti-inflammatory drugs on adverse events after gastrointestinal surgery.». BJS 101 (11): 1413–23. doi:10.1002/bjs.9614. PMID 25091299. 
  36. 36,0 36,1 «Postoperative nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of anastomotic leak: meta-analysis of clinical and experimental studies». World Journal of Surgery 38 (9): 2247–57. 2014. doi:10.1007/s00268-014-2531-1. PMID 24682313. 
  37. 37,0 37,1 Green GA (2001). «Understanding NSAIDs: from aspirin to COX-2». Clinical Cornerstone 3 (5): 50–60. doi:10.1016/S1098-3597(01)90069-9. ISSN 1098-3597. PMID 11464731. 
  38. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc (Σεπτεμβρίου 2008). «Cipro Medication Guide» (PDF). Food and Drug Administration (FDA). Ανακτήθηκε στις 31 Αυγούστου 2009. 
  39. Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009). «5 Infections». British National Formulary (BNF 57). BMJ Group and RPS Publishing. ISBN 978-0-85369-845-6. 
  40. «Relative benefit-risk comparing diclofenac to other traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with osteoarthritis or rheumatoid arthritis: a network meta-analysis». Arthritis Research & Therapy 17  (1): 66. 2015. doi:10.1186/s13075-015-0554-0. PMID 25879879. 
  41. «What Are NSAIDs?». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 29 Ιανουαρίου 2007. 
  42. «Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis». New England Journal of Medicine 343 (21): 1520–8, 2 p following 1528. November 2000. doi:10.1056/NEJM200011233432103. ISSN 0028-4793. PMID 11087881. 
  43. «Cardiovascular events associated with rofecoxib: final analysis of the APPROVe trial». Lancet 372 (9651): 1756–64. 15 November 2008. doi:10.1016/S0140-6736(08)61490-7. PMID 18922570. 
  44. Colebatch, AN (2011). «Safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs, including aspirin and paracetamol (acetaminophen) in people receiving methotrexate for inflammatory arthritis (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, other spondyloarthritis)». Cochrane Database of Systematic Reviews (11): CD008872. doi:10.1002/14651858.CD008872.pub2. PMID 22071858. 
  45. «Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials». BMJ (Clinical Research Ed.) 332 (7553): 1302–8. June 2006. doi:10.1136/bmj.332.7553.1302. ISSN 0959-8138. PMID 16740558. 
  46. 46,0 46,1 «Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis.». BMJ (Clinical Research Ed.) 342 (jan11 1): c7086. 11 January 2011. doi:10.1136/bmj.c7086. PMID 21224324. 
  47. Bally, Michèle; Dendukuri, Nandini; Rich, Benjamin; Nadeau, Lyne; Helin-Salmivaara, Arja; Garbe, Edeltraut; Brophy, James M (9 May 2017). «Risk of acute myocardial infarction with NSAIDs in real world use: bayesian meta-analysis of individual patient data». BMJ 357: j1909. doi:10.1136/bmj.j1909. PMID 28487435. 
  48. «Duration of Treatment With Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Impact on Risk of Death and Recurrent Myocardial Infarction in Patients With Prior Myocardial Infarction: A Nationwide Cohort Study.». Circulation 123 (20): 2226–35. 9 May 2011. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004671. PMID 21555710. 
  49. 49,0 49,1 «Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials.». Lancet 382 (9894): 769–79. 31 August 2013. doi:10.1016/S0140-6736(13)60900-9. PMID 23726390. 
  50. «Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem» (Free full text). Archives of Internal Medicine 160 (6): 777–84. March 2000. doi:10.1001/archinte.160.6.777. ISSN 0003-9926. PMID 10737277. http://archinte.ama-assn.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10737277. Ανακτήθηκε στις 1 June 2009. 
  51. «Increased Mortality and Cardiovascular Morbidity Associated with Use of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs in Chronic Heart Failure». Archives of Internal Medicine 169 (2): 141–149. 2009. doi:10.1001/archinternmed.2008.525. PMID 19171810. 
  52. 52,0 52,1 Staff (9 Ιουλίου 2015). «FDA Strengthens Warning of Heart Attack and Stroke Risk for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs». Food and Drug Administration (FDA). Ανακτήθηκε στις 9 Ιουλίου 2015. 
  53. «Effect of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Use on the Incidence of Erectile Dysfunction». Journal of Urology 175 (5): 1812–1816. May 2006. doi:10.1016/S0022-5347(05)01000-1. PMID 16600768. http://www.jurology.com/article/S0022-5347%2805%2901000-1/abstract. 
  54. «Regular Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Use and Erectile Dysfunction». The Journal of Urology 185 (4): 1388–1393. 2011. doi:10.1016/j.juro.2010.11.092. PMID 21334642. http://www.jurology.com/article/S0022-5347(10)05203-1/abstract. Ανακτήθηκε στις 21 July 2014. 
  55. Barclay, Laurie (8 Μαρτίου 2011). «Regular NSAID Use Linked to Erectile Dysfunction». Medscape. Ανακτήθηκε στις 21 Ιουλίου 2014. 
  56. Neale, Todd (5 Μαρτίου 2011). «NSAID Use Tied to Men's Sexual Performance». MedPage Today. Ανακτήθηκε στις 21 Ιουλίου 2014. 
  57. «Gastroduodenal toxicity of different nonsteroidal antiinflammatory drugs». Epidemiology 6 (1): 49–54. January 1995. doi:10.1097/00001648-199501000-00010. ISSN 1044-3983. PMID 7888445. 
  58. Textbook of Gastroenterology, Tadataka Yamada, 2008, Ch.40, Peptic Ulcer Disease, page 941
  59. «Present status and strategy of NSAIDs-induced small bowel injury». Journal of Gastroenterology 44 (9): 879–888. July 2009. doi:10.1007/s00535-009-0102-2. ISSN 1435-5922. PMID 19568687. 
  60. Guo, Wei; Cheng, Ze-yu; Zhu, Yi-zhun (October 2013). «Hydrogen sulfide and translational medicine» (στα αγγλικά). Acta Pharmacologica Sinica 34 (10): 1284–1291. doi:10.1038/aps.2013.127. ISSN 1671-4083. PMID 24096643. 
  61. Thomas MC (February 2000). «Diuretics, ACE inhibitors and NSAIDs—the triple whammy». The Medical Journal of Australia 172 (4): 184–5. doi:10.5694/j.1326-5377.2000.tb125548.x. ISSN 0025-729X. PMID 10772593. 
  62. «Analgesic nephropathy». New England Journal of Medicine 338 (7): 446–52. February 1998. doi:10.1056/NEJM199802123380707. ISSN 0028-4793. PMID 9459649. 
  63. Moore DE (2002). «Drug-induced cutaneous photosensitivity: incidence, mechanism, prevention and management». Drug Safety 25 (5): 345–72. doi:10.2165/00002018-200225050-00004. ISSN 0114-5916. PMID 12020173. 
  64. «Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy». Expert Opinion on Pharmacotherapy 5 (3): 571–80. March 2004. doi:10.1517/14656566.5.3.571. ISSN 1465-6566. PMID 15013926. 
  65. «Use of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion». Canadian Medical Association Journal 183 (15): 1713–20. September 2011. doi:10.1503/cmaj.110454. PMID 21896698. 
  66. Reza Nakhai-Pour, Hamid (2011). «Use of nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs during pregnancy and the risk of spontaneous abortion». Canadian Medical Association Journal 183 (15): 1713–1720. doi:10.1503/cmaj.110454. PMID 21896698. 
  67. «The management of pregnant patients with antiphospholipid syndrome». Lupus 13 (9): 683–7. 2004. doi:10.1191/0961203304lu1092oa. ISSN 0961-2033. PMID 15485103. 
  68. «Tolerability of paracetamol». Drug Safety 28 (3): 227–40. 2005. doi:10.2165/00002018-200528030-00004. ISSN 0114-5916. PMID 15733027. 
  69. «Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of male reproductive disorders in human and rat». Hum. Reprod. 26 (1): 235–44. 2011. doi:10.1093/humrep/deq323. PMID 21059752. 
  70. «Acetaminophen overdose in pregnancy». Southern Medical Journal 98 (11): 1118–22. November 2005. doi:10.1097/01.smj.0000184792.15407.51. ISSN 0038-4348. PMID 16351032. 
  71. Dreillard, Audrey (2 March 2009). «Grossesse – Mamans attention» (στα French). France Soir. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 9 June 2009. https://web.archive.org/web/20090609142802/http://www.francesoir.fr/societe/2009/03/02/grossesse-mamans-attention.html. Ανακτήθηκε στις 1 June 2009. 
  72. «Seven steps to the diagnosis of NSAIDs hypersensitivity: how to apply a new classification in real practice?». Allergy Asthma Immunol Res. 7 (4): 312–320. 2015. doi:10.4168/aair.2015.7.4.312. PMID 25749768.   
  73. Auriel E, Regev K, Korczyn AD (2014). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs exposure and the central nervous system. Handb Clin Neurol. Handbook of Clinical Neurology. 119. σελίδες 577–84. doi:10.1016/B978-0-7020-4086-3.00038-2. ISBN 9780702040863. PMID 24365321. 
  74. «NSAID single-drug-induced reactions». Immunol Allergy Clin North Am 33 (2): 237–49. 2013. doi:10.1016/j.iac.2012.12.002. PMID 23639711. 
  75. 75,0 75,1 75,2 MedicineNet > Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) By Omudhome Ogbru. Last Editorial Review: 17 December 2008
  76. Shionoiri H (July 1993). «Pharmacokinetic drug interactions with ACE inhibitors». Clinical Pharmacokinetics 25 (1): 20–58. doi:10.2165/00003088-199325010-00003. PMID 8354016. http://adisonline.com/pharmacokinetics/Abstract/1993/25010/Pharmacokinetic_Drug_Interactions_with_ACE.3.aspx. Ανακτήθηκε στις 30 November 2012. 
  77. «Why Painkillers Interfere with Anti-depressants». healthcentral.com. 
  78. «Antidepressant effects of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are attenuated by antiinflammatory drugs in mice and humans». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 108 (22): 9262–7. 2011. doi:10.1073/pnas.1104836108. PMID 21518864. Bibcode2011PNAS..108.9262W. 
  79. «A binding site for nonsteroidal anti-inflammatory drugs in fatty acid amide hydrolase». J Am Chem Soc 135 (1): 22–25. Jan 2013. doi:10.1021/ja308733u. PMID 23240907. 
  80. Knights, Kathleen. «Defining the COX Inhibitor Selectivity of NSAIDs: Implications for Understanding Toxicity». Web MD LLC. Ανακτήθηκε στις 17 Φεβρουαρίου 2013. 
  81. Botting, R. M. (November 2006). «Inhibitors of cyclooxygenases: mechanisms, selectivity and uses». J Physiol Pharmacol 57 (Suppl 5): 113–24. PMID 17218763. http://www.jpp.krakow.pl/journal/archive/11_06_s5/pdf/113_11_06_s5_article.pdf. 
  82. 82,0 82,1 «Acetaminophen (paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man.». The FASEB Journal 22 (2): 383–390. 2008. doi:10.1096/fj.07-8506com. PMID 17884974. 
  83. Fowler, C J (2017-01-27). «The contribution of cyclooxygenase-2 to endocannabinoid metabolism and action». British Journal of Pharmacology 152 (5): 594–601. doi:10.1038/sj.bjp.0707379. ISSN 0007-1188. PMID 17618306. 
  84. Rouzer, Carol A.; Marnett, Lawrence J. (2008-03-28). «Non-redundant Functions of Cyclooxygenases: Oxygenation of Endocannabinoids». The Journal of Biological Chemistry 283 (13): 8065–8069. doi:10.1074/jbc.R800005200. ISSN 0021-9258. PMID 18250160. 
  85. Hamza, May; Dionne, Raymond A. (2009-01-01). «Mechanisms of Non-Opioid Analgesics Beyond Cyclooxygenase Enzyme Inhibition». Current Molecular Pharmacology 2 (1): 1–14. doi:10.2174/1874-470210902010001. ISSN 1874-4672. PMID 19779578. 
  86. Cronstein, BN; Sunkureddi, P (January 2013). «Mechanistic aspects of inflammation and clinical management of inflammation in acute gouty arthritis.». Journal of Clinical Rheumatology 19 (1): 19–29. doi:10.1097/RHU.0b013e31827d8790. PMID 23319019. 
  87. 87,0 87,1 87,2 «Antipyretics: mechanisms of action and clinical use in fever suppression». Am. J. Med. 111 (4): 304–15. September 2001. doi:10.1016/S0002-9343(01)00834-8. PMID 11566461. 
  88. 88,0 88,1 88,2 «Inhibitors of the microsomal prostaglandin E(2) synthase-1 as alternative to non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)–a critical review». Curr. Med. Chem. 16 (32): 4274–96. 2009. doi:10.2174/092986709789578178. PMID 19754418. 
  89. 89,0 89,1 Nabulsi M (2009). «Is combining or alternating antipyretic therapy more beneficial than monotherapy for febrile children?». BMJ 339: b3540. doi:10.1136/bmj.b3540. PMID 19797346. 
  90. «Prostaglandin E2 and fever: a continuing debate». Yale J Biol Med 59 (2): 169–74. 1986. PMID 3488620. 
  91. Rainsford KD (December 2009). «Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety». Inflammopharmacology 17 (6): 275–342. doi:10.1007/s10787-009-0016-x. PMID 19949916. 
  92. «Ibuprofen». DB01050. DrugBank. 
  93. Consolidated List of products whose consumption or sale have been banned, withdrawn, severely restricted or not approved by Governments, United Nations, 2003, p. 123 link to 2005 ed
  94. Fung, M.; Thornton, A.; Mybeck, K.; Wu, J. H.-h.; Hornbuckle, K.; Muniz, E. (1 January 2001). «Evaluation of the Characteristics of Safety Withdrawal of Prescription Drugs from Worldwide Pharmaceutical Markets-1960 to 1999». Therapeutic Innovation & Regulatory Science 35 (1): 293–317. doi:10.1177/009286150103500134. 
  95. 95,0 95,1 Sriram D, Yogeeswari P. Medicinal Chemistry, 2nd Edition. Pearson Education India, 2010. (ISBN 9788131731444)
  96. Auburn University course material. Jack DeRuiter, Principles of Drug Action 2, Fall 2002 1: Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDS)
  97. «Information for Healthcare Professionals: Celecoxib (marketed as Celebrex)». Food and Drug Administration (FDA). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 19 Νοεμβρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 8 Μαρτίου 2017. 
  98. «Safety of Vioxx». FDA Public Health Advisory. Food and Drug Administration (FDA). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Μαΐου 2014. Ανακτήθηκε στις 8 Μαρτίου 2017. 
  99. «Information for Healthcare Professionals: Valdecoxib (marketed as Bextra)». Food and Drug Administration (FDA). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 Φεβρουαρίου 2012. Ανακτήθηκε στις 8 Μαρτίου 2017. 
  100. McNaughton, R; Huet, G; Shakir, S (15 January 2014). «An investigation into drug products withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for safety reasons and the evidence used to support the decision-making.». BMJ Open 4 (1): e004221. doi:10.1136/bmjopen-2013-004221. PMID 24435895. 
  101. 101,0 101,1 101,2 101,3 Dean L (Μαΐου 2011). Comparing NSAIDs – PubMed Clinical Q&A. NCBI Bookshelf. National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. Summaries of key questions from the Drug Effectiveness Review Project (DERP), Oregon Health & Science University 
  102. Treating Osteoarthritis and Pain: The Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs Comparing Effectiveness, Safety, and Price Consumers Union 2005 [νεκρός σύνδεσμος]
  103. 103,0 103,1 103,2 John McMurry. Química Orgánica (in Spanish). Published by Cengage Learning Editores, 2005. (ISBN 970-686-354-0)
  104. 104,0 104,1 104,2 Hardman, Joel G.; Limbird, Lee E.; Goodman Gilman, Alfred (1996). «Capítulo 27: Analgésicos-antipiréticos, antiinflamatorios y fármacos que se utilizan en el tratamiento de la gota.». Goodman & Gilman, las bases farmacológicas de la terapéutica (9 έκδοση). México, D. F.: Ed. McGraw-Hill Interamericana. ISBN 978-0-07-026266-9. 
  105. Hermann Kolbe (1860). «Ueber Synthese der Salicylsäure». Annalen der Chemie und Pharmacie 113 (1): 125–27. doi:10.1002/jlac.18601130120. https://zenodo.org/record/1427141. 
  106. R. Schmitt (1885). «Beitrag zur Kenntniss der Kolbe'schen Salicylsäure Synthese». Journal für Praktische Chemie 31 (1): 397–411. doi:10.1002/prac.18850310130. https://zenodo.org/record/1427904. 
  107. Lindsey, Alan S.; Jeskey, Harold (1957). «The Kolbe-Schmitt Reaction». Chem. Rev. 57 (4): 583–620. doi:10.1021/cr50016a001.  (Review)
  108. Miguel-Álvarez M (Feb 2015). «Non-steroidal anti-inflammatory drugs as a treatment for Alzheimer's disease: a systematic review and meta-analysis of treatment effect». Drugs Aging 32 (2): 139–47. doi:10.1007/s40266-015-0239-z. PMID 25644018. 
  109. Jaturapatporn D (2012). «Aspirin, steroidal and non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of Alzheimer's disease». Cochrane Database Syst Rev (2): CD006378. doi:10.1002/14651858.CD006378.pub2. PMID 22336816. 
  110. Wang J (2015). «Anti-inflammatory drugs and risk of Alzheimer's disease: an updated systematic review and meta-analysis». J Alzheimers Dis 44 (2): 385–96. doi:10.3233/JAD-141506. PMID 25227314. 
  111. Banti Christina N (2016). «Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) in Metal Complexes and Their Effect at the Cellular Level». European Journal of Inorganic Chemistry 2016 (19): 3048–3071. doi:10.1002/ejic.201501480. 
  112. «NADA 141–213: New Animal Drug Application Approval (for Metacam (meloxicam) 0.5 mg/mL and 1.5 mg/mL Oral Suspension)» (PDF). Food and Drug Administration (FDA). 15 Απριλίου 2003. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 25 Αυγούστου 2013. Ανακτήθηκε στις 24 Ιουλίου 2010. 
  113. Metacam Client Information Sheet Αρχειοθετήθηκε 11 April 2011 στο Wayback Machine., product description: "Non-steroidal anti-inflammatory drug for oral use in dogs only", and in the "What Is Metacam" section in bold-face type: "Do not use in cats.", January 2005.
  114. Metacam 5 mg/mL Solution for Injection, Supplemental Approval 28 October 2004. Αρχειοθετήθηκε 19 August 2011 στο Wayback Machine.
  115. Off-label use discussed in: Arnold Plotnick MS, DVM, ACVIM, ABVP, Pain Management using Metacam Αρχειοθετήθηκε 14 July 2011 στο Wayback Machine., and Stein, Robert, Perioperative Pain Management Part IV, Looking Beyond Butorphanol, September 2006.
  116. Rhodes, L (2015-08-25). «Put a label (claim) on it». Journal of Feline Medicine and Surgery 17 (9): 783–789. doi:10.1177/1098612x15594993. ISSN 1098-612X. PMID 26323803. 

Εξωτερικοί σύνδεσμοιΕπεξεργασία