Βικιπαίδεια

Κολιστίνη

Η κολιστίνη, επίσης γνωστή ως πολυμυξίνη Ε, είναι ένα αντιβιοτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται ως θεραπεία τελευταίας γραμμής για πολυανθεκτικές Gram-αρνητικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας.[7][8]Αυτές μπορεί να περιλαμβάνουν βακτήρια όπως Ψευδομονάδα η πυοκυανική , Κλεμπσιέλλα της πνευμονίας ή Ακινητοβακτήριο.[9] Κυκλοφορεί σε δύο μορφές: η νατριούχος κολιστιμεθάτη μπορεί να εγχυθεί ενδοφλεβίως, ενδομυικώς ή να εισπνευστεί και η θειική κολιστίνη εφαρμόζεται κυρίως στο δέρμα ή λαμβάνεται από το στόμα.[10] Η νατριούχος κολιστιμεθάτη[11] είναι ένα προφάρμακο. Παράγεται από την αντίδραση της κολιστίνης με φορμαλδεΰδη και όξινο θειώδες νάτριο, η οποία οδηγεί στην προσθήκη μιας σουλφομεθυλικής ομάδας στις πρωτοταγείς αμίνες της κολιστίνης. Η νατριούχος κολιστιμεθάτη είναι λιγότερο τοξική από την κολιστίνη όταν χορηγείται παρεντερικά. Σε υδατικά διαλύματα υφίσταται υδρόλυση για να σχηματιστεί ένα σύνθετο μείγμα μερικώς σουλφομεθυλιωμένων παραγώγων, καθώς και κολιστίνης. Η αντίσταση στην κολιστίνη άρχισε να εμφανίζεται από το 2015.[12]

Κολιστίνη
Ονομασία IUPAC
N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18S,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-5-methylheptanamide
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςXylistin, Coly-Mycin M, Colobreathe
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682860
Δεδομένα άδειας
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • US: C (Δεν έχει αποκλειστεί ο κίνδυνος)
Οδοί
χορήγησης		Τοπικά, από του στόματος, ενδοφλέβια, ενδομυικά, δια εισπνοής
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα0%
ΜεταβολισμόςΚαθότι το 80% της δόσης μπορεί να ανακτηθεί αμετάβλητο στα ούρα και δεν υπάρχει χολική απέκκριση, μπορεί να θεωρηθεί ότι το υπόλοιπο φάρμακο αδρανοποιείται στους ιστούς, ωστόσο ο μηχανισμός είναι άγνωστος.
Βιολογικός χρόνος ημιζωής5 ώρες
Κωδικοί
Αριθμός CAS1066-17-7
PubChemCID 5311054
DrugBankDB00803
ChemSpider4470591
UNIIZ67X93HJG1
KEGGC13553
ChEBICHEBI:CHEBI:37943
ChEMBLCHEMBLCHEMBL2221249
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC52H98N16O13
Μοριακή μάζα1155.455 g·mol−1
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης210 °C (410 °F)
Υδροδιαλυτότητα0.238 mg/mL mg/mL (20 °C)

Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της ενέσιμης μορφής περιλαμβάνουν προβλήματα στα νεφρά και νευρολογικά προβλήματα.[9] Άλλες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν αναφυλαξία, μυϊκή αδυναμία και διάρροια που σχετίζεται με το Κλωστηρίδιο το δύσκολο.[9] Η εισπνεόμενη μορφή μπορεί να οδηγήσει σε στένωση των βρογχιολίων.[9] Δεν είναι σαφές εάν η χρήση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι ασφαλής για το έμβρυο.[13] Η κολιστίνη ανήκει στην κατηγορία των φαρμάκων των πολυμυξινών.[9] Λειτουργεί με τη διάσπαση της κυτταροπλασματικής μεμβράνης, η οποία γενικά οδηγεί σε βακτηριακό κυτταρικό θάνατο.[9]

Η κολιστίνη ανακαλύφθηκε το 1947 και η νατριούχος κολιστιμεθάτη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1970.[10][9] Είναι στον Κατάλογο Βασικών Φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[14] Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας ταξινομεί την κολιστίνη ως κρίσιμης σημασίας για την ανθρώπινη ιατρική.[15] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[16] Προέρχεται από βακτήρια του γένους Paenibacillus.

Ιατρικές χρήσεις Επεξεργασία

Αντιβακτηριδιακό φάσμα Επεξεργασία

Η κολιστίνη έχει υπάρξει αποτελεσματική στη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από στελέχη Ψευδομονάδων, Εσερίχιας και Κλεμπσιέλλας. Τα ακόλουθα αντιπροσωπεύουν δεδομένα ευαισθησίας ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης (MIC) για μερικούς ιατρικά σημαντικούς μικροοργανισμούς:[17][18]

  • Εσερίχια κόλι: 0,12–128 μg/mL
  • Κλεμπσιέλλα της Πνευμονίας: 0,25–128 μg/mL
  • Ψευδομονάδα η πυοκυανική: ≤0.06–16 μg/m

Για παράδειγμα, η κολιστίνη σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα χρησιμοποιείται για να επιτεθεί στο βιοφίλμ από λοίμωξη Ψευδομονάδας της πυοκυανικής στους πνεύμονες ασθενών με κυστική ίνωση.[19] Τα βιοφίλμ έχουν περιβάλλον χαμηλής περιεκτικότητας σε οξυγόνο κάτω από την επιφάνεια όπου τα βακτήρια είναι μεταβολικά ανενεργά και η κολιστίνη είναι εξαιρετικά αποτελεσματική σε αυτό το περιβάλλον. Ωστόσο, η Ψευδομονάδα η πυοκυανική βρίσκεται στα ανώτερα στρώματα του βιοφίλμ, όπου παραμένουν μεταβολικά ενεργά.[20] Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα επιζώντα ανθεκτικά κύτταρα μεταναστεύουν στην κορυφή του βιοφίλμ μέσω τριχιδίων και σχηματίζουν νέα συσσωματώματα μέσω της ανίχνευσης απαρτίας.[21]

Χορήγηση και Δοσολογία Επεξεργασία

Μορφές Επεξεργασία

Δύο μορφές κολιστίνης είναι διαθέσιμες στο εμπόριο: η θειική κολιστίνη και η νατριούχος κολιστιμεθάτη (μεθανοσουλφονική νατριούχος κολιστιμεθάτη, σουλφομεθική νατριούχος κολιστιμεθάτη). Η θειική κολιστίνη είναι κατιονική. Η νατριούχος κολιστιμεθάτη είναι ανιονική. Η θειική κολιστίνη είναι σταθερή, ενώ η νατριούχος κολιστιμεθάτη υδρολύεται εύκολα σε μια ποικιλία μεθανοσουλφονωμένων παραγώγων. Η θειική κολιστίνη και η νατριούχος κολιστιμεθάτη αποβάλλονται από το σώμα με διαφορετικές οδούς. Όσον αφορά την Ψευδομονάδα την πυοκυανική, η κολιστιμεθάτη είναι το ανενεργό προφάρμακο της κολιστίνης. Τα δύο φάρμακα δεν είναι εναλλάξιμα.

  • Η νατριούχος κολιστιμεθάτη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία λοιμώξεων από την Ψευδομονάδα την πυοκυανική σε ασθενείς με κυστική ίνωση και έχει χρησιμοποιηθεί πρόσφατα για τη θεραπεία της πολυανθεκτικής λοίμωξης από Ακινητοβακτήριο, αν και έχουν αναφερθεί ανθεκτικές μορφές.[22][23] Η νατριούχος κολιστιμεθάτη έχει επίσης χορηγηθεί ενδορραχιαία και ενδοκοιλιακά σε μηνιγγίτιδα και κοιλιίτιδα προκαλούμενες από το Ακινητοβακτήριο και την Ψευδομονάδα την πυοκυανική.[24][25][26][27] Ορισμένες μελέτες έχουν δείξει ότι η κολιστίνη μπορεί να είναι χρήσιμη για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από ανθεκτικά στις καρβαπενέμες ισοβακτηρίδια του Ακινητοβακτηρίου baumannii.[23]
  • Η θειική κολιστίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία εντερικών λοιμώξεων ή για την καταστολή της χλωρίδας του παχέος εντέρου. Η θειική κολιστίνη χρησιμοποιείται επίσης σε τοπικές κρέμες, σκόνες και ωτικά διαλύματα.
  • Η κολιστίνη Α (πολυμυξίνη Ε1) και η κολιστίνη Β (πολυμυξίνη Ε2) μπορούν να καθαριστούν μεμονωμένα για να ερευνηθούν και να μελετηθούν τα αποτελέσματα και οι δυνατότητές τους ως ξεχωριστές ενώσεις.

Δοσολογία Επεξεργασία

Η θειική κολιστίνη και η νατριούχος κολιστιμεθάτη μπορεί να χορηγηθούν και οι δύο ενδοφλέβια, αλλά η δοσολογία είναι περίπλοκη. Η διαφορετική επισήμανση των παρεντερικών προϊόντων της μεθανοσουλφονικής κολιστίνης σε διάφορα μέρη του κόσμου σημειώθηκε από τους Li et al.[28] Η νατριούχος κολιστιμεθάτη που παρασκευάζεται από την Xellia, (ένεση Κολομυκίνης) συνταγογραφείται σε διεθνείς μονάδες, ενώ η νατριούχος κολιστιμεθάτη που παρασκευάζεται από την Parkdale Pharmaceuticals (Κολυ-μυκίνη M παρεντερικά) συνταγογραφείται σε χιλιοστόγραμμα βάσης κολιστίνης:

  • Κολομυκίνη, 1.000.000 μονάδες είναι 80 mg κολιστιμεθάτης[29]
  • Κολυ-μυκίνη M, 150 mg βάσης κολιστίνης είναι 360 mg κολιστιμεθάτης ή 4.500.000 μονάδες[30]

Επειδή η κολιστίνη εισήχθη στην κλινική πρακτική πριν από περισσότερα από 50 χρόνια, ποτέ δεν υπόκειτο στους κανονισμούς στους οποίους υπόκεινται τα σύγχρονα φάρμακα και επομένως δεν υπάρχει τυποποιημένη δόση κολιστίνης και δεν υπάρχουν λεπτομερείς δοκιμές φαρμακολογίας ή φαρμακοκινητικής. Συνεπώς, η βέλτιστη δόση κολιστίνης για τις περισσότερες λοιμώξεις είναι άγνωστη. Η Κολομυκίνη έχει μια συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση 1 έως 2 εκατομμυρίων μονάδων τρεις φορές την ημέρα για ασθενείς βάρους 60 kg ή περισσότερο με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η Κολυ-μυκίνη M έχει συνιστώμενη δόση 2,5 έως 5 mg/kg βάσης κολιστίνης την ημέρα, η οποία ισοδυναμεί με 6 έως 12 mg/kg νατριούχου κολιστιμεθάτη την ημέρα. Για έναν άνδρα 60 kg, επομένως, η συνιστώμενη δόση για Κολομυκίνη είναι 240 έως 480 mg νατριούχου κολιστιμεθάτη, ωστόσο η συνιστώμενη δόση για την Κολυ-μυκίνη είναι 360 έως 720 mg νατριούχου κολιστιμεθάτη. Ομοίως, η συνιστώμενη «μέγιστη» δόση για κάθε σκεύασμα είναι διαφορετική (480 mg για την Κολομυκίνη και 720 mg για την Κολυ-μυκίνη). Κάθε χώρα έχει διαφορετικά γενόσημα σκευάσματα κολιστίνης και η συνιστώμενη δόση εξαρτάται από τον κατασκευαστή. Αυτή η πλήρης απουσία οποιασδήποτε ρύθμισης ή τυποποίησης της δόσης καθιστά την ενδοφλέβια δόση κολιστίνης δύσκολη για τον γιατρό.[εκκρεμεί παραπομπή]

H κολιστίνη έχει χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη. Υπάρχουν ενδείξεις συνέργιας in vitro,[31][32] και ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε ασθενείς.[33] Υπάρχουν επίσης in vitro ενδείξεις συνέργειας για την νατριούχο κολιστιμεθάτη που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα αντιψευδομοναδικά αντιβιοτικά.[34]

Το αεροζόλ νατριούχου κολιστιμεθάτης (Προμυξύνη, ένεση Κολομυκίνης) χρησιμοποιείται για τη θεραπεία πνευμονικών λοιμώξεων, ειδικά στην κυστική ίνωση. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, η συνιστώμενη δόση για ενήλικες είναι 1–2 εκατομμύρια μονάδες (80–160 mg) νεφελοποιημένης κολιστιμεθάτης δύο φορές την ημέρα.[35][29] Η νεφελοποιημένη κολιστίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί για τη μείωση των σοβαρών παροξύνσεων σε ασθενείς με χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια και μόλυνση με Ψευδομονάδα πυοκυανική.[36]

Αντίσταση Επεξεργασία

Η αντίσταση στην κολιστίνη είναι σπάνια, αλλά έχει περιγραφεί. Από το 2017, δεν υπάρχει συμφωνία για τον ορισμό της αντίστασης στην κολιστίνη. Η Γαλλική Εταιρεία Μικροβιολογίας (Société Française de Microbiologie) χρησιμοποιεί οριακή τιμή MIC 2 mg/L, ενώ η Βρετανική Εταιρεία Αντιμικροβιακής Χημειοθεραπείας ορίζει οριακή τιμή MIC 4 mg/L ή λιγότερο ως ευαίσθητη και 8 mg/L ή περισσότερο ως ανθεκτική . Δεν δίνονται πρότυπα για την περιγραφή της ευαισθησίας στην κολιστίνη στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Το πρώτο γνωστό γονίδιο αντίστασης στην κολιστίνη μέσα σε ένα πλασμίδιο που μπορεί να μεταφερθεί μεταξύ βακτηριακών στελεχών είναι το mcr-1. Βρέθηκε το 2011 στην Κίνα σε μια φάρμα χοίρων όπου χρησιμοποιείται τακτικά η κολιστίνη και έγινε δημόσια γνωστή τον Νοέμβριο του 2015.[37][38] Η παρουσία αυτού του γονιδίου που μεταδίδεται από το πλασμίδιο επιβεβαιώθηκε από τον Δεκέμβριο του 2015 στη Νοτιοανατολική Ασία, σε αρκετές ευρωπαϊκές χώρες[39] και στις Ηνωμένες Πολιτείες[40]. Βρίσκεται σε ορισμένα στελέχη του βακτηρίου Paenibacillus polymyxa.[εκκρεμεί παραπομπή]

Η Ινδία ανέφερε την πρώτη λεπτομερή μελέτη αντίστασης στην κολιστίνη, η οποία χαρτογράφησε 13 λοιμώξεις ανθεκτικές στην κολιστίνη που καταγράφηκαν σε διάστημα 18 μηνών. Κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι λοιμώξεις που είναι ανθεκτικές στα φάρμακα, ιδιαίτερα αυτές στην κυκλοφορία του αίματος, έχουν υψηλότερη θνησιμότητα. Πολλές άλλες περιπτώσεις αναφέρθηκαν από άλλα νοσοκομεία της Ινδίας.[41][42] Αν και η αντοχή στις πολυμυξίνες είναι γενικά μικρότερη από 10%, είναι πιο συχνή στη Μεσόγειο και τη Νοτιοανατολική Ασία (Κορέα και Σιγκαπούρη), όπου τα ποσοστά αντίστασης στην κολιστίνη αυξάνονται.[43] Η Ε. κόλι ανθεκτικη στην κολιστίνη εντοπίστηκε στις Ηνωμένες Πολιτείες τον Μάιο του 2016.[44]

Μια πρόσφατη ανασκόπηση από το 2016 έως το 2021 έδειξε ότι η Ε. κόλι είναι το κυρίαρχο είδος που διαθέτει γονίδια mcr. Η αντίσταση στην κολιστίνη που προκαλείται από το πλασμίδιο αποδίδεται επίσης σε άλλα είδη που φέρουν διαφορετικά γονίδια ανθεκτικά στα αντιβιοτικά. Η εμφάνιση του γονιδίου mcr-9 είναι αρκετά αξιοσημείωτη.[45]

Η χρήση της κολιστίνης για τη θεραπεία λοιμώξεων προκαλούμενες από το Ακινητοβακτήριο Μπαουμάνι (Acinetobacter baumannii) έχει οδηγήσει στην ανάπτυξη ανθεκτικών βακτηριακών στελεχών. Έχουν επίσης αναπτύξει αντοχή στις αντιμικροβιακές ενώσεις LL-37 και τη λυσοζύμη, που παράγονται από το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτή η διασταυρούμενη αντίσταση προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο pmrB (μεταλλάξεις κέρδους-λειτουργίας), το οποίο ελέγχει την έκφραση των τρανσφερασών φωσφοαιθανολαμίνης λιπιδίου Α (παρόμοια με το mcr-1) που βρίσκονται στο βακτηριακό χρωμόσωμα.[46] Παρόμοια αποτελέσματα έχουν ληφθεί με το θετικό mcr-1 Ε. κόλι, όπου βελτιώθηκε η επιβίωση σε μείγμα ζωικών αντιμικροβιακών πεπτιδίων in vitro και έγινε πιο αποτελεσματικό στη θανάτωση μολυσμένων κάμπιων.[47]

Δεν οφείλονται όλες οι περιπτώσεις αντίστασης στην κολιστίνη και σε ορισμένα άλλα αντιβιοτικά στην παρουσία γονιδίων ανθεκτικότητας.[48] Η ετεροανθεκτικότητα, το φαινόμενο όπου προφανώς γενετικά πανομοιότυπα μικρόβια εμφανίζουν μια σειρά ανθεκτικότητας σε ένα αντιβιοτικό,[49] έχει παρατηρηθεί σε ορισμένα είδη εντεροβακτηριδείων (Enterobacter) τουλάχιστον από το 2016[48] και παρατηρήθηκε σε ορισμένα στελέχη της Κλεμπσιέλλας της Πνευμονίας (Klebsiella pneumoniae) το 2017-2018.[50] Σε ορισμένες περιπτώσεις το φαινόμενο αυτό έχει σημαντικές κλινικές συνέπειες.[50]

Εγγενώς Ανθεκτικά Επεξεργασία

Μεταβλητή Ανθεκτικότητα Επεξεργασία

Μηχανισμός Δράσης Επεξεργασία

Η κολιστίνη είναι ένα πολυκατιονικό πεπτίδιο και έχει τόσο υδρόφιλα όσο και λιπόφιλα τμήματα.[52] Αυτές οι κατιονικές περιοχές αλληλεπιδρούν με την βακτηριακή εξωτερική μεμβράνη, ακριβώς όπως ένας απορρυπαντικός παράγοντας εκτοπίζοντας βακτηριακά αντίθετα ιόντα μαγνησίου και ασβεστίου στον λιποπολυσακχαρίτη.[εκκρεμεί παραπομπή] Αυτό το αποτέλεσμα είναι βακτηριοκτόνο ακόμη και σε ισοσμοριακό περιβάλλον.[εκκρεμεί παραπομπή]

Η κολιστίνη συνδέεται με λιποπολυσακχαρίτες και φωσφολιπίδια στην εξωτερική κυτταρική μεμβράνη των Gram-αρνητικών βακτηρίων. Αντικαθιστά ανταγωνιστικά τα δισθενή κατιόντα (ασβεστίου και μαγνησίου) από τις φωσφορικές ομάδες των λιπιδίων της μεμβράνης, γεγονός που οδηγεί σε διάσπαση της εξωτερικής κυτταρικής μεμβράνης, διαρροή ενδοκυτταρικού περιεχομένου και βακτηριακό θάνατο.

Ανεπιθύμητες Ενέργειες - Τοξικότητα Επεξεργασία

Οι κύριες τοξικότητες που περιγράφονται με την ενδοφλέβια θεραπεία είναι η νεφροτοξικότητα (βλάβη στα νεφρά) και η νευροτοξικότητα (βλάβη στα νεύρα),[53][54][55][56], αλλά αυτό μπορεί να αντανακλά τις πολύ υψηλές δόσεις που δίνονται, οι οποίες είναι πολύ υψηλότερες από τις δόσεις που συνιστώνται επί του παρόντος από οποιονδήποτε κατασκευαστή και για τις οποίες δεν έγινε προσαρμογή για προϋπάρχουσα νεφρική νόσο. Οι νευρο- και νεφροτοξικές επιδράσεις φαίνεται να είναι παροδικές και υποχωρούν με τη διακοπή της θεραπείας ή τη μείωση της δόσης.[57]

Σε δόση 160 mg κολιστιμεθάτης ενδοφλεβίως κάθε οκτώ ώρες, παρατηρείται πολύ μικρή νεφροτοξικότητα.[58][59] Πράγματι, η κολιστίνη φαίνεται να έχει μικρότερη τοξικότητα από τις αμινογλυκοσίδες που την αντικατέστησαν στη συνέχεια, και έχει χρησιμοποιηθεί για παρατεταμένες περιόδους έως και έξι μήνες χωρίς παρενέργειες.[60] Η νεφροτοξικότητα που προκαλείται από την κολιστίνη είναι ιδιαίτερα πιθανή σε ασθενείς με υπολευκωματιναιμία.[61]

Η κύρια τοξικότητα που περιγράφεται με τη θεραπεία με αεροζόλ είναι ο βρογχόσπασμος,[62], ο οποίος μπορεί να αντιμετωπιστεί ή να προληφθεί με τη χρήση αγωνιστών των β2-αδρενεργικών υποδοχέων όπως η σαλβουταμόλη[63] ή ακολουθώντας ένα πρωτόκολλο απευαισθητοποίησης.[64]

Η από του στόματος LD50 σε αρουραίους είναι 5.450 mg/kg. Η υπερδοσολογία με κολιστιμεθάτη μπορεί να προκαλέσει νευρομυϊκό αποκλεισμό που χαρακτηρίζεται από παραισθήσεις, λήθαργο, σύγχυση, ζάλη, αταξία, νυσταγμό, διαταραχές της ομιλίας και άπνοια. Η παράλυση των αναπνευστικών μυών μπορεί να οδηγήσει σε άπνοια, διακοπή αναπνευστικής λειτουργίας και θάνατο.

Φαρμακοκινητική Επεξεργασία

Δεν λαμβάνει χώρα κλινικά χρήσιμη απορρόφηση της κολιστίνης στο γαστρεντερικό σωλήνα. Για συστηματική λοίμωξη, η κολιστίνη πρέπει επομένως να χορηγείται με ένεση. Η κολιστιμεθάτη αποβάλλεται από τα νεφρά, αλλά η κολιστίνη αποβάλλεται από μη νεφρικούς μηχανισμούς που δεν έχουν ακόμη χαρακτηριστεί.[65][66]

Βιοσύνθεση Επεξεργασία

Η βιοσύνθεση της κολιστίνης απαιτεί τη χρήση τριών αμινοξέων: της θρεονίνης, της λευκίνης και του 2,4-διαμινοβουτυρικού οξέος. Η γραμμική μορφή της κολιστίνης συντίθεται πριν από την κυκλοποίηση. Η βιοσύνθεση των μη ριβοσωμικών πεπτιδίων ξεκινά με μια μονάδα φόρτωσης και στη συνέχεια την προσθήκη κάθε επόμενου αμινοξέος. Τα επόμενα αμινοξέα προστίθενται με τη βοήθεια μιας περιοχής αδενυλίωσης (Α), μιας περιοχής πρωτεΐνης φορέα πεπτιδυλίου (PCP), μιας περιοχής επιμερισμού (Ε) και μιας περιοχής συμπύκνωσης (C). Η κυκλοποίηση επιτυγχάνεται από μια θειοεστεράση.[67] Το πρώτο βήμα είναι να έχουμε μια περιοχή φόρτωσης, το 6-μεθυλοεπτανοϊκό οξύ, που να συνδέεται με τις περιοχές Α και PCP. Τώρα με μια περιοχή C, A και PCP που σχετίζεται με 2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ. Αυτό συνεχίζεται με κάθε αμινοξύ μέχρι να ολοκληρωθεί η γραμμική πεπτιδική αλυσίδα. Η τελευταία ενότητα θα έχει μια θειοεστεράση για να ολοκληρώσει την κυκλοποίηση και να σχηματίσει το προϊόν κολιστίνη.

 
Η περιοχή φόρτωσης 6-μεθυλεπτανοϊκό οξύ εμφανίζεται με χρώμα σομόν. Το κίτρινο είναι το 2,4-διαμινοβουτυρικό οξύ. Το ανοιχτό μπλε είναι η θρεονίνη. το ματζέντα είναι η λευκίνη.

Ιστορικά Δεδομένα Επεξεργασία

Η κολιστίνη απομονώθηκε για πρώτη φορά στην Ιαπωνία το 1949 από τον Y. Koyama, από μια φιάλη ζύμωσης Bacillus polymyxa var. colistinus,[68] και έγινε διαθέσιμο για κλινική χρήση το 1959.[69]

Η νατριούχος κολιστιμεθάτη, ένα λιγότερο τοξικό προφάρμακο, έγινε διαθέσιμο για ένεση το 1959. Στη δεκαετία του 1980, η χρήση πολυμυξίνης διακόπηκε ευρέως λόγω νεφροτοξικότητας και νευροτοξικότητας. Καθώς τα βακτήρια ανθεκτικά σε πολλά φάρμακα έγιναν πιο διαδεδομένα στη δεκαετία του 1990, η κολιστίνη άρχισε να αποκτά μια δεύτερη ματιά ως λύση έκτακτης ανάγκης, παρά την τοξικότητα.[70]

Η κολιστίνη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί στη γεωργία, ιδιαίτερα στην Κίνα από τη δεκαετία του 1980 και μετά. Η κινεζική παραγωγή για τη γεωργία ξεπέρασε τους 2700 τόνους το 2015. Η Κίνα απαγόρευσε τη χρήση κολιστίνης για την προώθηση της ανάπτυξης των ζώων το 2016.[71]


Παραπομπές Επεξεργασία

  1. ↑ «Drug Product Database». Health Canada. 25 Απριλίου 2012. Ανακτήθηκε στις 13 Ιανουαρίου 2022. 
  2. ↑ «Colobreathe EPAR». European Medicines Agency. 17 Σεπτεμβρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 16 Νοεμβρίου 2020. 
  3. ↑ «Colobreathe 1,662,500 IU inhalation powder, Hard Capsules – Summary of Product Characteristics (SmPC)». (emc). Ανακτήθηκε στις 16 Νοεμβρίου 2020. 
  4. ↑ «Colomycin 1 million International Units (IU) Powder for solution for injection, infusion or inhalation – Summary of Product Characteristics (SmPC)». (emc). 27 Μαΐου 2020. Ανακτήθηκε στις 16 Νοεμβρίου 2020. 
  5. ↑ «Promixin 1 million International Units (IU) Powder for Nebuliser Solution – Summary of Product Characteristics (SmPC)». (emc). 23 Σεπτεμβρίου 2020. Ανακτήθηκε στις 16 Νοεμβρίου 2020. 
  6. ↑ «Coly-Mycin M- colistimethate injection». DailyMed. 3 Δεκεμβρίου 2018. Ανακτήθηκε στις 16 Νοεμβρίου 2020. 
  7. ↑ Pogue, J.M.; Ortwine, J.K.; Kaye, K.S. (2017-04). «Clinical considerations for optimal use of the polymyxins: A focus on agent selection and dosing» (στα αγγλικά). Clinical Microbiology and Infection 23 (4): 229–233. doi:10.1016/j.cmi.2017.02.023. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X17301209. 
  8. ↑ «Colistimethate Monograph for Professionals». Drugs.com (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 29 Ιανουαρίου 2024. 
  9. ↑ 9,0 9,1 9,2 9,3 9,4 9,5 9,6 Falagas, Matthew E; Grammatikos, Alexandros P; Michalopoulos, Argyris (2008-10). «Potential of old-generation antibiotics to address current need for new antibiotics» (στα αγγλικά). Expert Review of Anti-infective Therapy 6 (5): 593–600. doi:10.1586/14787210.6.5.593. ISSN 1478-7210. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1586/14787210.6.5.593. 
  10. ↑ 10,0 10,1 Bennett, John E.· Dolin, Raphael (19 Οκτωβρίου 2009). Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases E-Book. Elsevier Health Sciences. ISBN 978-1-4377-2060-0. 
  11. ↑ Bergen, Phillip J.; Li, Jian; Rayner, Craig R.; Nation, Roger L. (2006-06). «Colistin Methanesulfonate Is an Inactive Prodrug of Colistin against Pseudomonas aeruginosa» (στα αγγλικά). Antimicrobial Agents and Chemotherapy 50 (6): 1953–1958. doi:10.1128/AAC.00035-06. ISSN 0066-4804. PMID 16723551. PMC PMC1479097. https://journals.asm.org/doi/10.1128/AAC.00035-06. 
  12. ↑ Hasman, Henrik; Hammerum, Anette M.; Hansen, Frank; Hendriksen, Rene S.; Olesen, Bente; Agersø, Yvonne; Zankari, Ea; Leekitcharoenphon, Pimlapas και άλλοι. (2015-12-10). «Detection of mcr-1 encoding plasmid-mediated colistin-resistant Escherichia coli isolates from human bloodstream infection and imported chicken meat, Denmark 2015» (στα αγγλικά). Eurosurveillance 20 (49): 30085. doi:10.2807/1560-7917.ES.2015.20.49.30085. ISSN 1560-7917. https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2015.20.49.30085. 
  13. ↑ «Colistimethate (Coly Mycin M) Use During Pregnancy». Drugs.com (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 29 Ιανουαρίου 2024. 
  14. ↑ Organization, World Health (2019) (στα αγγλικά). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. https://iris.who.int/handle/10665/325771. 
  15. ↑ Organization, World Health (2019). Critically important antimicrobials for human medicine. World Health Organization. ISBN 978-92-4-151552-8. 
  16. ↑ BNF 76: September 2018. British National Formulary (september 2018 - march 2019 έκδοση). London: Pharmaceutical Press. 2018. ISBN 978-0-85711-338-2. 
  17. ↑ «Polymyxin E (Colistin) – The Antimicrobial Index Knowledgebase – TOKU-E». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Μαΐου 2016. Ανακτήθηκε στις 28 Μαΐου 2016. 
  18. ↑ «Colistin sulfate, USP Susceptibility and Minimum Inhibitory Concentration (MIC) Data» (PDF). 3 Μαρτίου 2016. Αρχειοθετήθηκε (PDF) από το πρωτότυπο στις 4 Μαρτίου 2016. Ανακτήθηκε στις 10 Φεβρουαρίου 2014. 
  19. ↑ Herrmann, Gloria; Yang, Liang; Wu, Hong; Song, Zhijun; Wang, Hengzhuang; Høiby, Niels; Ulrich, Martina; Molin, Søren και άλλοι. (2010-11-15). «Colistin‐Tobramycin Combinations Are Superior to Monotherapy Concerning the Killing of Biofilm Pseudomonas aeruginosa» (στα αγγλικά). The Journal of Infectious Diseases 202 (10): 1585–1592. doi:10.1086/656788. ISSN 0022-1899. https://academic.oup.com/jid/article-lookup/doi/10.1086/656788. 
  20. ↑ Pamp, Sünje Johanna; Gjermansen, Morten; Johansen, Helle Krogh; Tolker‐Nielsen, Tim (2008-04). «Tolerance to the antimicrobial peptide colistin in Pseudomonas aeruginosa biofilms is linked to metabolically active cells, and depends on the pmr and mexAB‐oprM genes» (στα αγγλικά). Molecular Microbiology 68 (1): 223–240. doi:10.1111/j.1365-2958.2008.06152.x. ISSN 0950-382X. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2958.2008.06152.x. 
  21. ↑ Chua, Song Lin; Yam, Joey Kuok Hoong; Hao, Piliang; Adav, Sunil S.; Salido, May Margarette; Liu, Yang; Givskov, Michael; Sze, Siu Kwan και άλλοι. (2016-02-19). «Selective labelling and eradication of antibiotic-tolerant bacterial populations in Pseudomonas aeruginosa biofilms» (στα αγγλικά). Nature Communications 7 (1). doi:10.1038/ncomms10750. ISSN 2041-1723. https://www.nature.com/articles/ncomms10750. 
  22. ↑ «Polymyxin-resistant Acinetobacter spp. isolates: what is next?». Emerging Infectious Diseases 9 (8): 1025–1027. August 2003. doi:10.3201/eid0908.030052. PMID 12971377. 
  23. ↑ 23,0 23,1 Towner KJ (2008). «Molecular Basis of Antibiotic Resistance in Acinetobacter spp.». Acinetobacter Molecular Biology. Caister Academic Press. ISBN 978-0-306-43902-5. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Φεβρουαρίου 2012. 
  24. ↑ «Successful treatment of Acinetobacter meningitis with intrathecal polymyxin E». The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 54 (1): 290–292. July 2004. doi:10.1093/jac/dkh289. PMID 15190037. 
  25. ↑ «Intrathecal colistin for treatment of Pseudomonas aeruginosa ventriculitis: report of a case with successful outcome». Critical Care 10 (6): 428. 2006. doi:10.1186/cc5088. PMID 17214907. 
  26. ↑ «Colistin and rifampicin in the treatment of nosocomial infections from multiresistant Acinetobacter baumannii». The Journal of Infection 53 (4): 274–278. October 2006. doi:10.1016/j.jinf.2005.11.019. PMID 16442632. 
  27. ↑ «Is intraventricular colistin an effective and safe treatment for post-surgical ventriculitis in the intensive care unit?». Acta Anaesthesiologica Scandinavica 50 (10): 1309–1310. November 2006. doi:10.1111/j.1399-6576.2006.01126.x. PMID 17067336. 
  28. ↑ Li, Jian; Nation, Roger L; Turnidge, John D; Milne, Robert W; Coulthard, Kingsley; Rayner, Craig R; Paterson, David L (2006-09). «Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections» (στα αγγλικά). The Lancet Infectious Diseases 6 (9): 589–601. doi:10.1016/S1473-3099(06)70580-1. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1473309906705801. 
  29. ↑ 29,0 29,1 «Colomycin Injection - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC)». web.archive.org. 16 Ιουλίου 2017. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 16 Ιουλίου 2017. Ανακτήθηκε στις 29 Ιανουαρίου 2024. 
  30. ↑ «COMMITTEE FOR VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS: COLISTIN: SUMMARY REPORT (2)» (PDF). European Medicines Agency. Ιανουαρίου 2002. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο (PDF) στις 18 Ιουλίου 2006.  NB. Colistin base has an assigned potency of 30 000 IU/mg
  31. ↑ Ahmed, Niaz; Wahlgren, Nils Gunnar (2003). «Effects of Blood Pressure Lowering in the Acute Phase of Total Anterior Circulation Infarcts and Other Stroke Subtypes» (στα αγγλικά). Cerebrovascular Diseases 15 (4): 235–243. doi:10.1159/000069498. ISSN 1015-9770. https://www.karger.com/Article/FullText/69498. 
  32. ↑ Hogg, G. (1998-04-01). «In-vitro activity of the combination of colistin and rifampicin against multidrug-resistant strains of Acinetobacter baumannii [published erratum appears in J Antimicrob Chemother 1998 Sep;42(3):413»]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 41 (4): 494–495. doi:10.1093/jac/41.4.494. https://academic.oup.com/jac/article-lookup/doi/10.1093/jac/41.4.494. 
  33. ↑ Petrosillo, N.; Proietti, M.F.; Cecchini, L.; Masala, M.; Franchi, C.; Venditti, M.; Esposito, S.; Nicastri, E. και άλλοι. (2005-08). «Combined colistin and rifampicin therapy for carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii infections: clinical outcome and adverse events» (στα αγγλικά). Clinical Microbiology and Infection 11 (8): 682–683. doi:10.1111/j.1469-0691.2005.01198.x. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X14624277. 
  34. ↑ MacGowan, Alasdair P.; Rynn, Caroline; Wootton, Mandy; Bowker, Karen E.; Holt, H. Alan; Reeves, David S. (1999-01). «In vitro assessment of colistin's antipseudomonal antimicrobial interactions with other antibiotics» (στα αγγλικά). Clinical Microbiology and Infection 5 (1): 32–36. doi:10.1111/j.1469-0691.1999.tb00095.x. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1198743X14649065. 
  35. ↑ «Promixin 1 million International Units (IU) Powder for Nebuliser Solution - Patient Information Leaflet (PIL) - (emc)». www.medicines.org.uk. Ανακτήθηκε στις 29 Ιανουαρίου 2024. 
  36. ↑ Bruguera-Avila, Nuria; Marín, Alicia; Garcia-Olive, Ignasi; Radua, Joaquim; Prat, Cristina; Gil, Montserrat; Ruiz-Manzano, Juan (2017-10-05). «Effectiveness of treatment with nebulized colistin in patients with COPD» (στα English). International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 12: 2909–2915. doi:10.2147/COPD.S138428. PMID 29042767. PMC PMC5634377. https://www.dovepress.com/effectiveness-of-treatment-with-nebulized-colistin-in-patients-with-co-peer-reviewed-fulltext-article-COPD. 
  37. ↑ «Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study». The Lancet. Infectious Diseases 16 (2): 161–168. February 2016. doi:10.1016/S1473-3099(15)00424-7. PMID 26603172. 
  38. ↑ «Resistance to the Antibiotic of Last Resort Is Silently Spreading». The Atlantic. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2017-01-13. https://web.archive.org/web/20170113075911/https://www.theatlantic.com/health/archive/2017/01/colistin-resistance-spread/512705/. Ανακτήθηκε στις 2017-01-12. 
  39. ↑ McKenna M (3 Δεκεμβρίου 2015). «Apocalypse Pig Redux: Last-Resort Resistance in Europe». Phenomena. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 28 Μαΐου 2016. Ανακτήθηκε στις 28 Μαΐου 2016. 
  40. ↑ «First discovery in United States of colistin resistance in a human E. coli infection». www.sciencedaily.com. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Μαΐου 2016. Ανακτήθηκε στις 27 Μαΐου 2016. 
  41. ↑ «Emergence of Pan drug resistance amongst gram negative bacteria! The First case series from India». Δεκεμβρίου 2014. 
  42. ↑ «New worry: Resistance to 'last antibiotic' surfaces in India». The Times of India. 28 Δεκεμβρίου 2014. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 31 Δεκεμβρίου 2014. 
  43. ↑ «Colistin, mechanisms and prevalence of resistance». Current Medical Research and Opinion 31 (4): 707–721. April 2015. doi:10.1185/03007995.2015.1018989. PMID 25697677. 
  44. ↑ «Discovery of first mcr-1 gene in E. coli bacteria found in a human in United States». cdc.gov. U.S. Department of Health and Human Services. 31 Μαΐου 2016. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Ιουλίου 2016. Ανακτήθηκε στις 6 Ιουλίου 2016. 
  45. ↑ «mcr Genes Conferring Colistin Resistance in Enterobacterales; a Five Year Overview». Acta Medica Academica 50 (3): 365–371. December 2021. doi:10.5644/ama2006-124.355. PMID 35164512. 
  46. ↑ «Clinical use of colistin induces cross-resistance to host antimicrobials in Acinetobacter baumannii». mBio 4 (3): e00021–e00013. May 2013. doi:10.1128/mBio.00021-13. PMID 23695834. 
  47. ↑ «The evolution of colistin resistance increases bacterial resistance to host antimicrobial peptides and virulence». eLife 12: e84395. April 2023. doi:10.7554/eLife.84395. PMID 37094804. 
  48. ↑ 48,0 48,1 McKay B (6 Μαρτίου 2018). «Common 'Superbug' Found to Disguise Resistance to Potent Antibiotic». wsj.com. Wall Street Journal. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Απριλίου 2018. Ανακτήθηκε στις 1 Νοεμβρίου 2018. 
  49. ↑ «Antimicrobial heteroresistance: an emerging field in need of clarity». Clinical Microbiology Reviews 28 (1): 191–207. January 2015. doi:10.1128/CMR.00058-14. PMID 25567227. 
  50. ↑ 50,0 50,1 «Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Exhibiting Clinically Undetected Colistin Heteroresistance Leads to Treatment Failure in a Murine Model of Infection». mBio 9 (2): e02448–17. March 2018. doi:10.1128/mBio.02448-17. PMID 29511071. 
  51. ↑ «Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant Gram-negative bacilli in critically ill patients». Critical Care 7 (5): R78–R83. October 2003. doi:10.1186/cc2358. PMID 12974973. 
  52. ↑ «Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections». The Lancet. Infectious Diseases 6 (9): 589–601. September 2006. doi:10.1016/S1473-3099(06)70580-1. PMID 16931410. 
  53. ↑ «Neurotoxic and nephrotoxic effects of colistin in patients with renal disease». The New England Journal of Medicine 266 (15): 759–762. April 1962. doi:10.1056/NEJM196204122661505. PMID 14008070. 
  54. ↑ «Adverse effects of sodium colistimethate. Manifestations and specific reaction rates during 317 courses of therapy». Annals of Internal Medicine 72 (6): 857–868. June 1970. doi:10.7326/0003-4819-72-6-857. PMID 5448745. https://archive.org/details/sim_annals-of-internal-medicine_1970-06_72_6/page/857. 
  55. ↑ «Four years' experience of intravenous colomycin in an adult cystic fibrosis unit». The European Respiratory Journal 12 (3): 592–594. September 1998. doi:10.1183/09031936.98.12030592. PMID 9762785. 
  56. ↑ «Evaluation of colistin as an agent against multi-resistant Gram-negative bacteria». International Journal of Antimicrobial Agents 25 (1): 11–25. January 2005. doi:10.1016/j.ijantimicag.2004.10.001. PMID 15620821. 
  57. ↑ «The clinical use of colistin in patients with cystic fibrosis». Current Opinion in Pulmonary Medicine 7 (6): 434–440. November 2001. doi:10.1097/00063198-200111000-00013. PMID 11706322. 
  58. ↑ «Safety and tolerability of bolus intravenous colistin in acute respiratory exacerbations in adults with cystic fibrosis». The Annals of Pharmacotherapy 34 (11): 1238–1242. November 2000. doi:10.1345/aph.19370. PMID 11098334. https://archive.org/details/sim_annals-of-pharmacotherapy_2000-11_34_11/page/n17. 
  59. ↑ «A ten year review of colomycin». Respiratory Medicine 94 (7): 632–640. July 2000. doi:10.1053/rmed.2000.0834. PMID 10926333. https://archive.org/details/sim_respiratory-medicine_2000-07_94_7/page/632. 
  60. ↑ «Colistin: an antimicrobial for the 21st century?». Clinical Infectious Diseases 35 (7): 901–902. October 2002. doi:10.1086/342570. PMID 12228836. 
  61. ↑ «Hypoalbuminemia as a predictor of acute kidney injury during colistin treatment». Scientific Reports 8 (1): 11968. August 2018. doi:10.1038/s41598-018-30361-5. PMID 30097635. Bibcode: 2018NatSR...811968G. 
  62. ↑ «Nebulized colistin causes chest tightness in adults with cystic fibrosis». Respiratory Medicine 88 (2): 145–147. February 1994. doi:10.1016/0954-6111(94)90028-0. PMID 8146414. https://archive.org/details/sim_respiratory-medicine_1994-02_88_2/page/145. 
  63. ↑ «Inhalation solutions: which one are allowed to be mixed? Physico-chemical compatibility of drug solutions in nebulizers». Journal of Cystic Fibrosis 5 (4): 205–213. December 2006. doi:10.1016/j.jcf.2006.03.007. PMID 16678502. 
  64. ↑ «Induced tolerance to nebulized colistin after severe reaction to the drug». Journal of Investigational Allergology & Clinical Immunology 17 (1): 59–61. 2007. PMID 17323867. 
  65. ↑ «Pharmacokinetics of colistin methanesulphonate and colistin in rats following an intravenous dose of colistin methanesulphonate». The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 53 (5): 837–840. May 2004. doi:10.1093/jac/dkh167. PMID 15044428. 
  66. ↑ «Use of high-performance liquid chromatography to study the pharmacokinetics of colistin sulfate in rats following intravenous administration». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47 (5): 1766–1770. May 2003. doi:10.1128/AAC.47.5.1766-1770.2003. PMID 12709357. PMC 153303. https://archive.org/details/sim_antimicrobial-agents-and-chemotherapy_2003-05_47_5/page/1766. 
  67. ↑ Dewick PM (2009). Medicinal Natural Products (Third έκδοση). John Wiley & Sons. 
  68. ↑ «A new antibiotic 'colistin' produced by spore-forming soil bacteria». J Antibiot (Tokyo) 3. 1950. 
  69. ↑ MacLaren G, Spelman D (22 Νοεμβρίου 2022). Hopper DC, Hall KK, επιμ. «Colistin: An overview». UpToDate. Wolters Kluwer. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 31 Μαΐου 2016. Ανακτήθηκε στις 6 Ιουνίου 2016. 
  70. ↑ «Colistin: the revival of polymyxins for the management of multidrug-resistant gram-negative bacterial infections». Clinical Infectious Diseases 40 (9): 1333–1341. May 2005. doi:10.1086/429323. PMID 15825037. 
  71. ↑ «How China is getting its farmers to kick their antibiotics habit». Nature. 21 October 2020. https://www.nature.com/articles/d41586-020-02889-y. Ανακτήθηκε στις 2 August 2021. 
Ανακτήθηκε από "https://el.wikipedia.org/w/index.php?title=Κολιστίνη&oldid=10442026"