Φαγοκύτταρο

Οποιοδήποτε κύτταρο που τρώει μικροοργανισμούς ή άλλα κύτταρα ή ξένα σώματα.
(Ανακατεύθυνση από Φαγοκύτταρα)

Φαγοκύτταρα είναι τα κύτταρα που προστατεύουν το σώμα απορροφώντας επιβλαβή ξένα σωματίδια, βακτήρια και νεκρά ή κύτταρα που πεθαίνουν. Το όνομά τους προέρχεται από το αρχαίο ελληνικό ρήμα φάγω (απαρέμφατο φάγειν), "για να φάω" ή "να καταβροχθίσω" και "-κύτταρο", από το ελληνικό όρο που σημαίνει κύτος, "κοίλο αγγείο". [1] Είναι απαραίτητα για την καταπολέμηση λοιμώξεων και για την επακόλουθη ανοσία.[2] Τα φαγοκύτταρα είναι σημαντικά σε όλο το ζωικό βασίλειο[3] και αναπτύσσονται πολύ μέσα σε σπονδυλωτά.[4] Ένα λίτρο ανθρώπινου αίματος περιέχει περίπου έξι δισεκατομμύρια φαγοκύτταρα.[5] Ανακαλύφθηκαν το 1882 από τον Ίλια Μέτσνικοφ ενώ μελετούσε τις προνύμφες του αστερία.[6] Ο Μετσίνικοφ τιμήθηκε το 1908 με το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής για την ανακάλυψή του.[7] Τα φαγοκύτταρα εμφανίζονται σε πολλά είδη. Μερικές αμοιβάδες συμπεριφέρονται σαν μακροφάγα φαγοκύτταρα, πράγμα που υποδηλώνει ότι τα φαγοκύτταρα εμφανίστηκαν νωρίς στην εξέλιξη της ζωής.[8]

Ραβδοειδή Βακτήρια, ένα από τα οποία έχει μερικώς εγκολπωθεί από ένα μεγαλύτερο λευκό σφαιρικό αιμοσφαίριο. Το σχήμα του κυττάρου παραμορφώνεται από άπεπτο βακτήριο στο εσωτερικό του.
Μικρογραφία σάρωσης ηλεκτρονίων ενός ουδετεροφίλου φαγοκυτταρώνοντας βακίλλους του άνθρακα

Τα φαγοκύτταρα ανθρώπων και άλλων ζώων ονομάζονται "επαγγελματικά" ή "μη επαγγελματικά" ανάλογα με το πόσο αποτελεσματικά είναι στη φαγοκυττάρωση.[9] Τα επαγγελματικά φαγοκύτταρα περιλαμβάνουν πολλούς τύπους λευκών αιμοσφαιρίων (όπως ουδετερόφιλα, μονοκύτταρα, μακροφάγα, ιστιοκύτταρα (ή μαστοκύτταρα, ή σιτευτικά κύτταρα), και δενδριτικά κύτταρα).[10] Η κύρια διαφορά μεταξύ των επαγγελματικών και των μη επαγγελματικών φαγοκυττάρων είναι ότι τα επαγγελματικά φαγοκύτταρα έχουν μόρια που ονομάζονται υποδοχείς στις επιφάνειές τους που μπορούν να ανιχνεύσουν επιβλαβείς οντότητες, όπως βακτήρια, που κανονικά δεν βρίσκονται στο σώμα.[11] Τα φαγοκύτταρα είναι ζωτικής σημασίας για την καταπολέμηση λοιμώξεων, καθώς και για τη διατήρηση υγιών ιστών αφαιρώντας νεκρά και ετοιμοθάνατα κύτταρα που έχουν φτάσει στο τέλος του κύκλου της ζωής τους.[12]

Κατά τη διάρκεια μιας μόλυνσης, τα χημικά σήματα προσελκύουν τα φαγοκύτταρα σε μέρη όπου το παθογόνο έχει εισβάλει στο σώμα. Αυτές οι χημικές ουσίες μπορεί να προέρχονται από βακτήρια ή από άλλα φαγοκύτταρα που υπάρχουν ήδη. Τα φαγοκύτταρα κινούνται με μια μέθοδο που ονομάζεται χημειοτακτισμός. Όταν τα φαγοκύτταρα έρχονται σε επαφή με βακτήρια, οι υποδοχείς στην επιφάνεια των φαγοκυττάρων θα προσκολληθούν σε αυτά. Αυτή η δέσμευση θα οδηγήσει στην κατάποση των βακτηρίων από τα φαγοκύτταρα.[13] Ορισμένα φαγοκύτταρα σκοτώνουν το προσβεβλημένο παθογόνο με οξειδωτικά και μονοξείδιο του αζώτου.[14] Μετά τη φαγοκυττάρωση, τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα μπορούν επίσης να συμμετάσχουν σε παρουσίαση αντιγόνου, μια διαδικασία κατά την οποία ένα φαγοκύτταρο μεταφέρει μέρη του απορροφούμενου υλικού πίσω στην επιφάνεια του. Αυτό το υλικό στη συνέχεια εμφανίζεται σε άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Στη συνέχεια, ορισμένα φαγοκύτταρα ταξιδεύουν στους λεμφαδένες του σώματος και εμφανίζουν το υλικό στα λευκά αιμοσφαίρια που ονομάζονται λεμφοκύτταρα. Αυτή η διαδικασία είναι σημαντική για την οικοδόμηση της ανοσίας,[15] και πολλά παθογόνα έχουν αναπτύξει μεθόδους για την αποφυγή επιθέσεων από φαγοκύτταρα.

ΙστορικόΕπεξεργασία

 
O Ίλια Μέτσνικοφ στο εργαστήριό του

Ο Ρώσος ζωολόγος Ίλια Μέτσνικοφ (1845-1916) αναγνώρισε αρχικά ότι εξειδικευμένα κύτταρα εμπλέκονται στην άμυνα κατά των μικροβιακών λοιμώξεων.[16] Το 1882, μελέτησε την κινητικότητα (ελεύθερα κινούμενα) κύτταρα στις προνύμφες του αστερία, πιστεύοντας ότι ήταν σημαντικά για την ανοσολογική άμυνα των ζώων. Για να δοκιμάσει την ιδέα του, εισήγαγε μικρά αγκάθια από ένα μανταρινιά στις προνύμφες. Μετά από λίγες ώρες παρατήρησε ότι τα κινητά κύτταρα είχαν περικυκλώσει τα αγκάθια.[16] Ο Μέτσνικοφ ταξίδεψε στη Βιέννη και μοιράστηκε τις ιδέες του με τον Κάρλ Φρίντριχ Κλάους που πρότεινε το όνομα "φαγοκύτταρο" (από τις ελληνικές λέξεις φάγειν, που σημαίνει "να φας ή να καταβροχθίσεις" και κύτος, που σημαίνει "κοίλο δοχείο"[1]) για τα κύτταρα που είχε παρατηρήσει ο Μέτσνικοφ.[17]

Ένα χρόνο αργότερα, ο Μέτσνικοφ μελέτησε ένα καρκινοειδές του γλυκού νερού που ονομάζεται δάφνια, ένα μικροσκοπικό διαφανές ζώο που μπορεί να εξεταστεί απευθείας με μικροσκόπιο. Ανακάλυψε ότι τα σπόρια μυκήτων που επιτέθηκαν στο ζώο καταστράφηκαν από φαγοκύτταρα. Συνέχισε να επεκτείνει τις παρατηρήσεις του στα λευκά αιμοσφαίρια των θηλαστικών και ανακάλυψε ότι το βακτήριο Βάκιλλος του άνθρακα θα μπορούσε να εγκολπωθεί και να σκοτωθεί από τα φαγοκύτταρα, μια διαδικασία που ονόμασε φαγοκυττάρωση.[18] Ο Μέτσνικοφ πρότεινε ότι τα φαγοκύτταρα ήταν η πρωταρχική άμυνα κατά των εισβολέων οργανισμών.[16]

Το 1903, ο Almroth Wright ανακάλυψε ότι η φαγοκυττάρωση ενισχύθηκε από συγκεκριμένα αντισώματα που ονόμασε οψωνίνες (opsonin), από τα ελληνικά όψον, "επίδεσμος ή νοστιμιά".[19] Στον Μέτσνικοφ απονεμήθηκε (από κοινού με τον Πάουλ Έρλιχ) το 1908 το Βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής για το έργο του στα φαγοκύτταρα και τη φαγοκυττάρωση.[7]

Αν και η σημασία αυτών των ανακαλύψεων σιγά σιγά έγινε αποδεκτή στις αρχές του εικοστού αιώνα, οι περίπλοκες σχέσεις μεταξύ φαγοκυττάρων και όλων των άλλων συστατικών του ανοσοποιητικού συστήματος δεν ήταν γνωστές μέχρι τη δεκαετία του 1980.[20]

ΦαγοκυττάρωσηΕπεξεργασία

Κύριο λήμμα: Φαγοκυττάρωση
 
Η φαγοκυττάρωση σε τρία στάδια: 1. Οι μη δεσμευμένοι υποδοχείς επιφανειακών φαγοκυττάρων δεν προκαλούν φαγοκυττάρωση. 2. Η δέσμευση των υποδοχέων τους προκαλεί ομαδοποίηση. 3. Η φαγοκυττάρωση ενεργοποιείται και το σωματίδιο απορροφάται από τον φαγοκύτταρο.

Η φαγοκυττάρωση είναι η διαδικασία πρόσληψης σωματιδίων όπως βακτηρίων, παρασίτων, νεκρών κυττάρων ξενιστών και κυτταρικών και ξένων υπολειμμάτων από ένα κύτταρο.[21] Περιλαμβάνει μια αλυσίδα μοριακών διεργασιών.[22] Η φαγοκυττάρωση συμβαίνει αφού το ξένο σώμα, για παράδειγμα, ένα βακτηριακό κύτταρο, έχει συνδεθεί με μόρια που ονομάζονται "υποδοχείς" που βρίσκονται στην επιφάνεια του φαγοκυττάρου. Το φαγοκύτταρο στη συνέχεια απλώνεται γύρω από το βακτήριο και το εγκολπώνει. Η φαγοκυττάρωση των βακτηρίων από ανθρώπινα ουδετερόφιλα διαρκεί κατά μέσο όρο εννέα λεπτά.[23] Μόλις βρεθεί μέσα σε αυτό το φαγοκύτταρο, το βακτήριο παγιδεύεται σε ένα διαμέρισμα που ονομάζεται φαγόσωμα (phagosome). Μέσα σε ένα λεπτό το φαγόσωμα συγχωνεύεται είτε με ένα λυσόσωμα είτε με ένα κοκκίο για να σχηματίσει ένα φαγολυσόσωμα (phagolysosome). Το βακτήριο υποβάλλεται στη συνέχεια σε μια συντριπτική σειρά μηχανισμών θανάτωσης.[24] και πεθαίνει λίγα λεπτά αργότερα.[23] Τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα δεν είναι τόσο γρήγορα και η φαγοκυττάρωση μπορεί να διαρκέσει πολλές ώρες σε αυτά τα κύτταρα. Τα μακροφάγα τρώνε αργά και ακατάστατα. Εγκολπώνουν τεράστιες ποσότητες υλικού και συχνά απελευθερώνουν μερικά άπεπτα πίσω στους ιστούς. Αυτά τα συντρίμμια χρησιμεύουν ως σήμα για την πρόσληψη περισσότερων φαγοκυττάρων από το αίμα.[25] Τα φαγοκύτταρα έχουν αδηφάγα όρεξη. Οι επιστήμονες έχουν ταΐσει ακόμη και μακροφάγα με ρινίσματα σιδήρου και στη συνέχεια χρησιμοποίησαν έναν μικρό μαγνήτη για να τους διαχωρίσουν από άλλα κύτταρα.[26]

 
Τα μακροφάγα έχουν ειδικούς υποδοχείς που ενισχύουν τη φαγοκυττάρωση (όχι σε κλίμακα)

Ένα φαγοκύτταρο έχει πολλούς τύπους υποδοχέων στην επιφάνεια του που χρησιμοποιούνται για τη σύνδεση υλικού.[2] Περιλαμβάνουν υποδοχείς οψωνίνης, υποδοχείς καθαριστών και υποδοχείς τύπου Toll. Οι υποδοχείς της οψωνίνης αυξάνουν τη φαγοκυττάρωση βακτηρίων που έχουν επικαλυφθεί με αντισώματα ανοσοσφαιρίνης G (IgG) ή με συμπλήρωμα. "Συμπλήρωμα" είναι το όνομα που δίνεται σε μια σύνθετη σειρά πρωτεϊνικών μορίων που βρίσκονται στο αίμα και καταστρέφουν τα κύτταρα ή τα σημαδεύουν για καταστροφή.[27] Οι υποδοχείς καθαρισμού δεσμεύονται σε ένα μεγάλο εύρος μορίων στην επιφάνεια των βακτηριακών κυττάρων και τους υποδοχείς τύπου Toll - που ονομάζονται έτσι λόγω της ομοιότητάς τους με τους καλά μελετημένους υποδοχείς σε μύγες φρούτων που κωδικοποιούνται από το γονίδιο Toll - συνδέονται με πιο ειδικά μόρια. Η σύνδεση με υποδοχείς τύπου Toll αυξάνει τη φαγοκυττάρωση και προκαλεί στα φαγοκύτταρα την απελευθέρωση μιας ομάδας ορμονών που προκαλούν φλεγμονή.[2]

Μέθοδοι θανάτωσηςΕπεξεργασία

 
Απλοποιημένο διάγραμμα της φαγοκυττάρωσης και καταστροφής ενός βακτηριακού κυττάρου

Η θανάτωση των μικροβίων είναι μια κρίσιμη λειτουργία των φαγοκυττάρων που εκτελείται είτε εντός του φαγοκυττάρου (ενδοκυτταρικός θάνατος) είτε έξω από το φαγοκύτταρο (εξωκυτταρικός θάνατος).[28]

Ενδοκυτταρική οξυγονοεξαρτώμενηΕπεξεργασία

Όταν ένα φαγοκύτταρο πέψει βακτήρια (ή οποιοδήποτε υλικό), η κατανάλωση οξυγόνου του αυξάνεται. Η αύξηση της κατανάλωσης οξυγόνου, που ονομάζεται αναπνευστική έκρηξη (respiratory burst), παράγει δραστικά μόρια που περιέχουν οξυγόνο και είναι αντιμικροβιακά.[29] Οι ενώσεις οξυγόνου είναι τοξικές τόσο για τον εισβολέα όσο και για το ίδιο το κύτταρο, επομένως διατηρούνται σε διαμερίσματα μέσα στο κύτταρο. Αυτή η μέθοδος θανάτωσης εισβολέων μικροβίων με τη χρήση δραστικών μορίων που περιέχουν οξυγόνο αναφέρεται ως ενδοκυτταρική δολοφονία οξυγονοεξαρτώμενη, από τις οποίες υπάρχουν δύο τύποι.[14]

Ο πρώτος τύπος είναι η εξαρτώμενη από το οξυγόνο παραγωγή σουπεροξειδίου (υπερ-υπεροξειδίου),[2] η οποία είναι ουσία πλούσια σε οξυγόνο που σκοτώνει βακτήρια.[30] Το σουπεροξείδιο μετατρέπεται σε υπεροξείδιο του υδρογόνου και μονήρες οξυγόνο από ένα ένζυμο που ονομάζεται υπερ-υπεροξείδιο της δισμουτάσης. Τα υπερ-υπεροξείδια αντιδρούν επίσης με το υπεροξείδιο του υδρογόνου για να παράξουν ρίζες υδροξυλίου, οι οποίες βοηθούν στη θανάτωση του εισβολέα μικροβίου.[2]

Ο δεύτερος τύπος περιλαμβάνει τη χρήση του ενζύμου μυελοϋπεροξειδάση (myeloperoxidase) από κοκκία ουδετερόφιλων.[31] Όταν τα κοκκία συγχωνεύονται με ένα φαγόσωμα, η μυελοϋπεροξειδάση απελευθερώνεται στο φαγολυσόσωμα και αυτό το ένζυμο χρησιμοποιεί υπεροξείδιο του υδρογόνου και χλώριο για να δημιουργήσει υποχλωριώδες (hypochlorite), μια ουσία που χρησιμοποιείται στον οικιακό αποχρωματισμό. Το υποχλωριώδες είναι εξαιρετικά τοξικό για τα βακτήρια.[2] Η μυελοϋπεροξειδάση περιέχει μια χρωστική την αίμη, η οποία είναι ο λόγος για το πράσινο χρώμα των εκκρίσεων που είναι πλούσιες σε ουδετερόφιλα, όπως πύον και μολυσμένων πτυέλων (sputum).[32] κκκ

Ενδοκυτταρική ανεξάρτητη από το οξυγόνοΕπεξεργασία

 
Μικρογράφημα πύου χρωματισμένου κατά Γκραμ που δείχνει βακτήρια Ναϊσσέρια γονορροϊκή μέσα στα φαγοκύτταρα και τα σχετικά μεγέθη τους

Τα φαγοκύτταρα μπορούν επίσης να σκοτώσουν μικρόβια με μεθόδους ανεξάρτητες από οξυγόνο, αλλά αυτές δεν είναι τόσο αποτελεσματικές όσο αυτές που εξαρτώνται από το οξυγόνο. Υπάρχουν τέσσερις βασικοί τύποι. Ο πρώτος χρησιμοποιεί ηλεκτρικά φορτισμένες πρωτεΐνες που βλάπτουν την κυτταρική μεμβράνη του βακτηρίου. Ο δεύτερος τύπος χρησιμοποιεί λυσοζύμες. Αυτά τα ένζυμα διασπούν το βακτηριακό κυτταρικό τοίχωμα. Ο τρίτος τύπος χρησιμοποιεί λακτοφερρίνες (lactoferrins), που υπάρχουν σε κοκκία ουδετερόφιλων και αφαιρούν τον απαραίτητο σίδηρο από τα βακτήρια.[33] Ο τέταρτος τύπος χρησιμοποιεί πεπτιδάσες και υδρολυτικά ένζυμα. Αυτά τα ένζυμα χρησιμοποιούνται για την πέψη των πρωτεϊνών των κατεστραμμένων βακτηρίων.[34]

ΕξωκυττάριαΕπεξεργασία

Η ιντερφερόνη-γάμμα—που κάποτε ονομαζόταν παράγοντας ενεργοποίησης μακροφάγων—διεγείρει τα μακροφάγα να παράγουν μονοξείδιο του αζώτου. Η πηγή της ιντερφερόνης-γάμμα μπορεί να είναι CD4 + Τ κύτταρα, CD8 + Τ κύτταρα, φυσικά φονικά κύτταρα, B κύτταρα, φυσικά φονικά T κύτταρα, μονοκύτταρα, μακροφάγα ή δενδριτικά κύτταρα.[35] Το μονοξείδιο του αζώτου απελευθερώνεται στη συνέχεια από το μακροφάγο και λόγω της τοξικότητάς του, σκοτώνει τα μικρόβια κοντά στο μακροφάγο.[2] Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα παράγουν και εκκρίνουν παράγοντες νέκρωσης όγκων. Αυτή η κυτοκίνη - μια κατηγορία μορίου σηματοδότησης[36]- σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα και τα κύτταρα που έχουν μολυνθεί από ιούς και βοηθά στην ενεργοποίηση των άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος.[37]

Σε ορισμένες ασθένειες, π.χ., στη σπάνια χρόνια κοκκιωματώδη νόσο, η αποτελεσματικότητα των φαγοκυττάρων είναι μειωμένη και οι υποτροπιάζουσες βακτηριακές λοιμώξεις αποτελούν πρόβλημα.[38] Σε αυτήν την ασθένεια υπάρχει μια ανωμαλία που επηρεάζει διαφορετικά στοιχεία δολοφονίας που εξαρτώνται από το οξυγόνο. Άλλες σπάνιες συγγενείς ανωμαλίες, όπως το σύνδρομο Chédiak – Higashi, σχετίζονται επίσης με την ελαττωματική θανάτωση των προσβεβλημένων μικροβίων.[39]

ΙοίΕπεξεργασία

Οι ιοί μπορούν να αναπαραχθούν μόνο μέσα στα κύτταρα και αποκτούν είσοδο χρησιμοποιώντας πολλούς από τους υποδοχείς που εμπλέκονται στην ανοσία. Μόλις μπουν στο κύτταρο, οι ιοί χρησιμοποιούν τον βιολογικό μηχανισμό του κυττάρου προς όφελός τους, αναγκάζοντας το κύτταρο να κάνει εκατοντάδες πανομοιότυπα αντίγραφα του εαυτού τους. Παρόλο που τα φαγοκύτταρα και άλλα συστατικά του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος μπορούν, σε περιορισμένο βαθμό, να ελέγξουν τους ιούς, μόλις ένας ιός είναι μέσα στο κύτταρο, οι προσαρμοστικές ανοσολογικές αντιδράσεις, ιδιαίτερα τα λεμφοκύτταρα, είναι πιο σημαντικές για την άμυνα.[40] Στα σημεία των ιογενών λοιμώξεων, τα λεμφοκύτταρα συχνά υπερτερούν κατά πολύ από όλα τα άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό είναι σύνηθες στην ιογενή μηνιγγίτιδα.[41] Τα μολυσμένα με ιό κύτταρα που έχουν σκοτωθεί από λεμφοκύτταρα καθαρίζονται από το σώμα με φαγοκύτταρα.[42]

Ρόλος στην απόπτωσηΕπεξεργασία

Κύριο λήμμα: Απόπτωση
 
Απόπτωση — Τα φαγοκύτταρα καθαρίζουν θραύσματα νεκρών κυττάρων από το σώμα

Σε ένα ζώο, τα κύτταρα πεθαίνουν συνεχώς. Η ισορροπία μεταξύ κυτταρικής διαίρεσης και κυτταρικού θανάτου διατηρεί τον αριθμό των κυττάρων σχετικά σταθερό στους ενήλικες.[12] Υπάρχουν δύο διαφορετικοί τρόποι να πεθάνει ένα κύτταρο: με νέκρωση ή με απόπτωση. Αντίθετα με τη νέκρωση, η οποία συχνά προκύπτει από ασθένεια ή τραύμα, η απόπτωση — ή προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος — είναι μια φυσιολογική υγιής λειτουργία των κυττάρων. Το σώμα πρέπει να απαλλαγεί από εκατομμύρια νεκρά ή ετοιμοθάνατα κύτταρα κάθε μέρα και τα φαγοκύτταρα παίζουν καθοριστικό ρόλο σε αυτή τη διαδικασία.[43]

Ετοιμοθάνατα κύτταρα που υποβάλλονται στα τελευταία στάδια της απόπτωσης[44] εμφανίζουν μόρια, όπως φωσφατιδυλοσερίνη, στην κυτταρική τους επιφάνεια για να προσελκύσουν φαγοκύτταρα.[45] Η φωσφατιδυλοσερίνη βρίσκεται κανονικά στην κυτοσολική επιφάνεια της μεμβράνης του πλάσματος, αλλά αναδιανέμεται κατά την απόπτωση στην εξωκυτταρική επιφάνεια από μια πρωτεΐνη γνωστή ως σκραμπλάσης (scramblase).[46][47] Αυτά τα μόρια σηματοδοτούν το κύτταρο για φαγοκυττάρωση από κύτταρα που διαθέτουν τους κατάλληλους υποδοχείς, όπως τα μακροφάγα.[48] Η απομάκρυνση των ετοιμοθάνατων κυττάρων από τα φαγοκύτταρα συμβαίνει με τακτικό τρόπο χωρίς να προκαλεί φλεγμονώδη απάντηση και αποτελεί σημαντική λειτουργία των φαγοκυττάρων. [49]

Αλληλεπιδράσεις με άλλα κύτταραΕπεξεργασία

Τα φαγοκύτταρα συνήθως δεν συνδέονται με κάποιο συγκεκριμένο όργανο αλλά κινούνται μέσω του σώματος αλληλεπιδρώντας με τα άλλα φαγοκυτταρικά και μη φαγοκυτταρικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Μπορούν να επικοινωνήσουν με άλλα κύτταρα παράγοντας χημικές ουσίες που ονομάζονται κυττοκίνες, οι οποίες προσλαμβάνουν άλλα φαγοκύτταρα στη θέση των λοιμώξεων ή διεγείρουν τα αδρανή λεμφοκύτταρα.[50] Τα φαγοκύτταρα αποτελούν μέρος του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος, με το οποίο γεννιούνται τα ζώα, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. Η έμφυτη ανοσία είναι πολύ αποτελεσματική αλλά μη ειδική, επειδή δεν κάνει διακρίσεις μεταξύ διαφορετικών τύπων εισβολέων. Από την άλλη πλευρά, το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα των γναθοστόμων - η βάση της επίκτητης ανοσίας - είναι εξαιρετικά εξειδικευμένο και μπορεί να προστατεύσει από σχεδόν κάθε τύπο εισβολέα.[51] Το προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα δεν εξαρτάται από τα φαγοκύτταρα αλλά τα λεμφοκύτταρα, τα οποία παράγουν προστατευτικές πρωτεΐνες που ονομάζονται αντισώματα, οι οποίες επισημαίνουν τους εισβολείς για καταστροφή και εμποδίζουν τους ιούς να μολύνουν τα κύτταρα.[52] Τα φαγοκύτταρα, ιδιαίτερα τα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα, διεγείρουν τα λεμφοκύτταρα να παράγουν αντισώματα με μια σημαντική διαδικασία που ονομάζεται παρουσίαση αντιγόνου.[53]

Παρουσίαση αντιγόνουΕπεξεργασία

 
Ένα σχηματικό διάγραμμα της παρουσίασης ξένων πεπτιδίων από MHC 1 μόρια.

Η παρουσίαση αντιγόνου είναι μια διαδικασία κατά την οποία ορισμένα φαγοκύτταρα μεταφέρουν τμήματα εγκολπωμένων υλικών πίσω στην επιφάνεια των κυττάρων τους και τα "παρουσιάζουν" σε άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος.[54] Υπάρχουν δύο "επαγγελματικά" κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο: τα μακροφάγα και τα δενδριτικά κύτταρα.[55] Μετά την εγκόλπωση, ξένες πρωτεΐνες (τα αντιγόνα) διασπώνται σε πεπτίδιο μέσα στα δενδριτικά κύτταρα και τα μακροφάγα. Αυτά τα πεπτίδια στη συνέχεια συνδέονται με τις γλυκοπρωτεΐνες του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (major histocompatibility complex (MHC)) του κυττάρου, οι οποίες μεταφέρουν τα πεπτίδια πίσω στην επιφάνεια των φαγοκυττάρων όπου μπορούν να "παρουσιαστούν" στα λεμφοκύτταρα.[15] Τα ώριμα μακροφάγα δεν ταξιδεύουν μακριά από το σημείο της μόλυνσης, αλλά τα δενδριτικά κύτταρα μπορούν να φτάσουν στους λεμφαδένες του σώματος, όπου υπάρχουν εκατομμύρια λεμφοκύτταρα.[56] Αυτό ενισχύει την ανοσία επειδή τα λεμφοκύτταρα αποκρίνονται στα αντιγόνα που παρουσιάζονται από τα δενδριτικά κύτταρα ακριβώς όπως θα έκαναν στο σημείο της αρχικής μόλυνσης.[57] Αλλά τα δενδριτικά κύτταρα μπορούν επίσης να καταστρέψουν ή να ηρεμήσουν τα λεμφοκύτταρα εάν αναγνωρίσουν συστατικά του σώματος ξενιστή. Αυτό είναι απαραίτητο για την πρόληψη αυτοάνοσων αντιδράσεων. Αυτή η διαδικασία ονομάζεται ανοχή.[58]

Ανοσολογική ανοχήΕπεξεργασία

Τα δενδριτικά κύτταρα προάγουν επίσης την ανοσολογική ανοχή,[59] που εμποδίζει το σώμα να επιτεθεί στον εαυτό του. Ο πρώτος τύπος ανοχής είναι η κεντρική ανοχή, που εμφανίζεται στον θύμο αδένα. Τα Τ κύτταρα που δεσμεύονται (μέσω του υποδοχέα των Τ κυττάρων τους) σε αυτοαντιγόνο (που παρουσιάζονται από δενδριτικά κύτταρα σε μόρια MHC) προκαλούνται πολύ έντονα για να πεθάνουν. Ο δεύτερος τύπος ανοσολογικής ανοχής είναι η περιφερική ανοχή. Ορισμένα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα διαφεύγουν από το θύμο αδένα για διάφορους λόγους, κυρίως λόγω της έλλειψης έκφρασης ορισμένων αυτογόνων στον θύμο αδένα. Ένας άλλος τύπος Τ κυττάρων, τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα μπορούν να υπορρυθμίσουν τα αυτοαντιδραστικά Τ κύτταρα στην περιφέρεια[60] Όταν η ανοσολογική ανοχή αποτύχει, μπορούν να ακολουθήσουν αυτοάνοσες ασθένειες.[61]

Επαγγελματικά φαγοκύτταραΕπεξεργασία

 
Τα φαγοκύτταρα προέρχονται από βλαστοκύτταρα στο μυελό των οστών

Τα φαγοκύτταρα των ανθρώπων και γναθόστομων σιαγόνα χωρίζονται σε "επαγγελματικές" και "μη επαγγελματικές" ομάδες με βάση την αποτελεσματικότητα με την οποία συμμετέχουν στη φαγοκυττάρωση.[9] Τα επαγγελματικά φαγοκύτταρα είναι τα μονοκύτταρα, τα μακροφάγα, τα ουδετερόφιλα, δενδριτικά κύτταρα ιστού και ιστιοκύτταρα.[10] Ένα λίτρο ανθρώπινου αίματος περιέχει περίπου έξι δισεκατομμύρια φαγοκύτταρα.[5]

ΕνεργοποίησηΕπεξεργασία

Όλα τα φαγοκύτταρα, και ιδιαίτερα τα μακροφάγα, υπάρχουν σε βαθμούς ετοιμότητας. Τα μακροφάγα είναι συνήθως σχετικά αδρανή στους ιστούς και πολλαπλασιάζονται αργά. Σε αυτήν την κατάσταση ημιηρεμίας, απομακρύνουν τα νεκρά κύτταρα ξενιστές και άλλα μη μολυσματικά συντρίμμια και σπάνια συμμετέχουν στην παρουσίαση αντιγόνου. Αλλά, κατά τη διάρκεια μιας μόλυνσης, λαμβάνουν χημικά σήματα - συνήθως γ-ιντερφερόνη - κάτι που αυξάνει την παραγωγή μορίων MHC II και η οποία τα προετοιμάζει για την παρουσίαση αντιγόνων. Σε αυτή την κατάσταση, τα μακροφάγα είναι καλές παρουσιαστές αντιγόνων και δολοφόνοι. Ωστόσο, εάν λάβουν ένα σήμα απευθείας από έναν εισβολέα, "υπερδραστηριοποιηούνται", σταματούν να πολλαπλασιάζονται και συγκεντρώνονται στη θανάτωση. Το μέγεθος και ο ρυθμός φαγοκυττάρωσής τους αυξάνεται - μερικοί γίνονται αρκετά μεγάλοι για να εγκολπώσουν πρωτόζωα που εισβάλλουν.[62]

Στο αίμα, τα ουδετερόφιλα είναι ανενεργά αλλά μεταφέρονται με μεγάλη ταχύτητα. Όταν λαμβάνουν σήματα από μακροφάγα στα σημεία της φλεγμονής, επιβραδύνουν και αφήνουν το αίμα. Στους ιστούς, ενεργοποιούνται από κυτοκίνες και φτάνουν στο σημείο της μάχης έτοιμα να σκοτώσουν.[63]

ΜετανάστευσηΕπεξεργασία

 
Τα ουδετερόφιλα μετακινούνται από το αίμα στο σημείο της μόλυνσης

Όταν εμφανιστεί μόλυνση, δίνεται ένα χημικό σήμα "SOS" για να προσελκύσει φαγοκύτταρα στο σημείο.[64] Αυτά τα χημικά σήματα μπορεί να περιλαμβάνουν πρωτεΐνες από βακτήρια που εισβάλλουν, σύστημα πήξης πεπτίδια, προϊόντα συμπληρώματος και κυτοκίνες που εκπέμπονται από μακροφάγα που βρίσκονται στον ιστό κοντά στο σημείο μόλυνσης.[2] Μια άλλη ομάδα χημικών ελκυστών είναι οι κυτοκίνες που προσλαμβάνουν ουδετερόφιλα και μονοκύτταρα από το αίμα.[13]

Για να φτάσουν στο σημείο της λοίμωξης, τα φαγοκύτταρα εγκαταλείπουν την κυκλοφορία του αίματος και εισέρχονται στους προσβεβλημένους ιστούς. Τα σήματα από τη μόλυνση προκαλούν στα ενδοθηλιακά κύτταρα που στοιχίζουν τα αιμοφόρα αγγεία να παράξουν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται σελεκτίνη, στην οποία προσκολλώνται τα ουδετερόφιλα ώστε να περάσουν. Άλλα σήματα που ονομάζονται αγγειοδιασταλτικά χαλαρώνουν τους συνδέσμους που συνδέουν τα ενδοθηλιακά κύτταρα, επιτρέποντας στα φαγοκύτταρα να περάσουν από τον τοίχωμα. Χημειοτακτισμός (ή χημειοταξία) είναι η διαδικασία με την οποία τα φαγοκύτταρα ακολουθούν το "άρωμα" της κυτοκίνης στο μολυσμένο σημείο.[2] Τα ουδετερόφιλα ταξιδεύουν σε όργανα με επένδυση επιθηλιακών κυττάρων σε σημεία μόλυνσης και παρόλο που αυτό είναι ένα σημαντικό συστατικό για την καταπολέμηση της μόλυνσης, η ίδια η μετανάστευση μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα που μοιάζουν με ασθένειες.[65] Κατά τη διάρκεια μιας μόλυνσης, εκατομμύρια ουδετερόφιλα προσλαμβάνονται από το αίμα, αλλά πεθαίνουν μετά από μερικές ημέρες.[66]

ΜονοκύτταραΕπεξεργασία

Κύριο λήμμα: Μονοπύρηνα
 
Μονοκύτταρα στο αίμα (κηλίδες Giemsa)

Τα μονοκύτταρα αναπτύσσονται στο μυελό των οστών και φτάνουν στην ωριμότητα στο αίμα. Τα ώριμα μονοκύτταρα έχουν μεγάλους, λείους, λοβωτούς πυρήνες και άφθονο κυτταρόπλασμα που περιέχει κοκκία. Τα μονοκύτταρα καταβροχθίζουν ξένες ή επικίνδυνες ουσίες και παρουσιάζουν αντιγόνα σε άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα μονοκύτταρα σχηματίζουν δύο ομάδες: μια ομάδα που κυκλοφορεί και μια περιθωριακή ομάδα που παραμένει σε άλλους ιστούς (περίπου το 70% είναι στην περιθωριακή ομάδα). Τα περισσότερα μονοκύτταρα φεύγουν από το αίμα μετά από 20-40 ώρες για να ταξιδέψουν σε ιστούς και όργανα και με αυτόν τον τρόπο να μετατραπούν σε μακροφάγα[67] ή δενδριτικά κύτταρα ανάλογα με τα σήματα που λαμβάνουν.[68] Υπάρχουν περίπου 500 εκατομμύρια μονοκύτταρα σε ένα λίτρο ανθρώπινου αίματος.[5]

ΜακροφάγαΕπεξεργασία

Τα ώριμα μακροφάγα δεν ταξιδεύουν μακριά αλλά στέκονται φρουρά σε εκείνες τις περιοχές του σώματος που εκτίθενται στον έξω κόσμο. Εκεί λειτουργούν ως συλλέκτες σκουπιδιών, κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο ή άγριοι δολοφόνοι, ανάλογα με τα σήματα που λαμβάνουν.[69] Προέρχονται από μονοκύτταρα, βλαστοκύτταρα κοκκιοκυττάρων ή την κυτταρική διαίρεση προϋπαρχόντων μακροφάγων.[70] Τα ανθρώπινα μακροφάγα έχουν διάμετρο περίπου 21 μικρόμετρα.[71]

 
Πύον που εκρέει από ένα απόστημα που προκαλείται από βακτήρια - το πύον περιέχει εκατομμύρια φαγοκύτταρα

Αυτός ο τύπος φαγοκυττάρων δεν έχει κοκκία, αλλά περιέχει πολλά λυσοσώματα. Τα μακροφάγα βρίσκονται σε όλο το σώμα, σχεδόν σε όλους τους ιστούς και τα όργανα (π.χ. στα μικρογλοιακά κύτταρα στον εγκέφαλο και στα κυψελιδικά μακροφάγα στους πνεύμονες), όπου σιωπηλά περιμένουν. Η θέση ενός μακροφάγου μπορεί να καθορίσει το μέγεθος και την εμφάνισή του. Τα μακροφάγα προκαλούν φλεγμονή μέσω της παραγωγής ιντερλευκίνης-1, ιντερλευκίνης-6 και του παράγοντα νέκρωσης όγκου άλφα.[72] Τα μακροφάγα συνήθως βρίσκονται μόνο στους ιστούς και σπάνια παρατηρούνται στην κυκλοφορία του αίματος. Η διάρκεια ζωής των μακροφάγων ιστών εκτιμάται ότι κυμαίνεται από τέσσερις έως δεκαπέντε ημέρες.[73]

Τα μακροφάγα μπορούν να ενεργοποιηθούν για να εκτελέσουν λειτουργίες που ένα μονοκύτταρο ηρεμίας δεν μπορεί.[72] Τα Τ βοηθητικά κύτταρα (γνωστά επίσης ως δραστικά Τ κύτταρα ή Τh κύτταρα), μια υποομάδα λεμφοκυττάρων, είναι υπεύθυνα για την ενεργοποίηση των μακροφάγων. Τα κύτταρα Th1 ενεργοποιούν τα μακροφάγα σηματοδοτώντας με ιντεφερόνη-γ και εμφανίζοντας την πρωτεΐνη CD40L]].[74] Άλλα σήματα περιλαμβάνουν τον παράγοντα νέκρωσης όγκων άλφα και λιποπολυσακχαρίτες από βακτήρια.[72] Τα κύτταρα Th1 μπορούν να στρατολογήσουν άλλα φαγοκύτταρα στο σημείο της λοίμωξης με διάφορους τρόπους. Εκκρίνουν κυτοκίνες που δρουν στον μυελό των οστών για να διεγείρουν την παραγωγή μονοκυττάρων και ουδετερόφιλων και εκκρίνουν μερικές από τις κυτοκίνες που είναι υπεύθυνες για τη μετανάστευση μονοκυττάρων και ουδετερόφιλων έξω από την κυκλοφορία του αίματος.[75] Τα Th1 κύτταρα προέρχονται από την διαφοροποίηση των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων αφού έχουν ανταποκριθεί σε αντιγόνο στους δευτερογενείς λεμφοειδείς ιστούς .[72] Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα παίζουν σημαντικό ρόλο στην καταστροφή όγκου με την παραγωγή παραγόντων νέκρωσης όγκων άλφα, ιντερφερόνης-γάμμα, νιτρικού οξειδίου, δραστικών μορφών οξυγόνου, κατιονικών πρωτεϊνών και υδρολυτικών ενζύμων.[72]

ΟυδετερόφιλαΕπεξεργασία

 
Ουδετερόφιλα με κατακερματισμένους πυρήνες περιτριγυρισμένους από ερυθροκύτταρα, τα ενδοκυτταρικά κοκκία είναι ορατά στο κυτταρόπλασμα (με χρώση Giemsa)

Τα ουδετερόφιλα βρίσκονται κανονικά στην κυκλοφορία του αίματος και είναι ο πιο άφθονος τύπος φαγοκυττάρων, που αποτελούν το 50% έως 60% των συνολικών κυκλοφορούντων λευκών αιμοσφαιρίων.[76] Ένα λίτρο ανθρώπινο αίμα περιέχει περίπου πέντε δισεκατομμύρια ουδετερόφιλα,[5] που έχουν διάμετρο περίπου 10 μικρόμετρα[77] και ζουν μόνο για περίπου πέντε ημέρες.[37] Μόλις λάβουν τα κατάλληλα σήματα, χρειάζονται περίπου τριάντα λεπτά για να αφήσουν το αίμα και να φτάσουν στο σημείο της λοίμωξης.[78] Είναι άγριοι και τρώνε γρήγορα, εγκολπώνουν εισβολείς επικαλυμμένους με αντισώματα και συμπλήρωμα και τρώνε κατεστραμμένα κύτταρα ή κυτταρικά συντρίμμια. Τα ουδετερόφιλα δεν επιστρέφουν στο αίμα, αλλά μετατρέπονται σε κύτταρα πύου και πεθαίνουν[78] Τα ώριμα ουδετερόφιλα είναι μικρότερα από τα μονοκύτταρα και έχουν τεμαχισμένο πυρήνα με πολλά τμήματα. Κάθε τμήμα συνδέεται με νήματα χρωματίνης - τα ουδετερόφιλα μπορούν να έχουν 2-5 τμήματα. Τα ουδετερόφιλα δεν εξέρχονται κανονικά από το μυελό των οστών μέχρι την ωριμότητα, αλλά κατά τη διάρκεια μιας μόλυνσης, απελευθερώνονται μυελοκύτταρα και προμυελοκύτταρα. [79]

Τα ενδοκυτταρικά κοκκία των ανθρωπίνων ουδετερόφιλων έχουν αναγνωριστεί εδώ και καιρό για τις ιδιότητες τους στην καταστροφή πρωτεϊνών και βακτηρίων .[80] Τα ουδετερόφιλα μπορούν να εκκρίνουν προϊόντα που διεγείρουν μονοκύτταρα και μακροφάγα. Οι εκκρίσεις ουδετερόφιλων αυξάνουν τη φαγοκυττάρωση και το σχηματισμό ενώσεων δραστικού οξυγόνου που εμπλέκονται στην ενδοκυτταρική θανάτωση.[81] Οι εκκρίσεις από τα πρωτογενή κοκκία ουδετερόφιλων διεγείρουν τη φαγοκυττάρωση βακτηρίων επικαλυμμένων με αντίσωμα ανοσοσφαιρίνης G.[82]

Δενδριτικά κύτταραΕπεξεργασία

 
Ένα δενδριτικό κύτταρο

Τα δενδριτικά κύτταρα είναι εξειδικευμένα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνα και έχουν μακριές αποφύσεις που ονομάζονται δενδρίτες,[83] που βοηθούν στην κατάποση μικροβίων και άλλων εισβολέων.[84][85] Τα δενδριτικά κύτταρα υπάρχουν στους ιστούς που έρχονται σε επαφή με το εξωτερικό περιβάλλον, κυρίως στο δέρμα, στην εσωτερική επένδυση της μύτης, στους πνεύμονες, στο στομάχι και στα έντερα.[86] Μόλις ενεργοποιηθούν, ωριμάζουν και μεταναστεύουν στους λεμφοειδείς ιστούς όπου αλληλεπιδρούν με τα Τ τα Β κύτταρα για να ξεκινήσουν και να ενορχηστρώσουν την προσαρμοστική ανοσοαπόκριση.[87] Τα ώριμα δενδριτικά κύτταρα ενεργοποιούν τα Τ βοηθητικά κύτταρα και τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα.[88] Τα ενεργοποιημένα βοηθητικά Τ κύτταρα αλληλεπιδρούν με τα μακροφάγα και τα Β κύτταρα για να τα ενεργοποιήσουν με τη σειρά τους. Επιπλέον, τα δενδριτικά κύτταρα μπορούν να επηρεάσουν τον τύπο της ανοσοαπόκρισης που παράγεται. Όταν ταξιδεύουν στις λεμφοειδείς περιοχές όπου συγκρατούνται τα Τ κύτταρα μπορούν να ενεργοποιήσουν Τ κύτταρα, τα οποία στη συνέχεια διαφοροποιούνται σε κυτταροτοξικά Τ κύτταρα ή βοηθητικά Τ κύτταρα.[84]

Ιστιοκύτταρα (Μαστοκύτταρα)Επεξεργασία

Τα ιστιοκύτταρα έχουν υποδοχείς τύπου Toll και αλληλεπιδρούν με τα δενδριτικά κύτταρα, τα Β και τα Τ κύτταρα για να συμβάλλουν στη διαμεσολάβηση προσαρμοστικών ανοσολογικών λειτουργιών.[89] Τα ιστιοκύτταρα εκφράζουν μόρια MHC class II και μπορούν να συμμετέχουν στην παρουσίαση αντιγόνου. Ωστόσο, ο ρόλος τvn ιστιοκυττάρων στην παρουσίαση αντιγόνου δεν είναι πολύ καλά κατανοητός.[90] Τα ιστιοκύτταρα μπορούν να καταναλώνουν και να σκοτώνουν αρνητικά κατά gram βακτήρια (π.χ., σαλμονέλα), και να επεξεργάζονται τα αντιγόνα τους.[91] Ειδικεύονται στην επεξεργασία των πρωτεϊνών των κροσσών στην επιφάνεια των βακτηρίων, τα οποία εμπλέκονται στην πρόσφυση στους ιστούς.[92][93] Εκτός από αυτές τις λειτουργίες, τα ιστιοκύτταρα παράγουν κυτοκίνες που προκαλούν φλεγμονώδη απόκριση.[94] Αυτό είναι ένα ζωτικό μέρος της καταστροφής των μικροβίων, επειδή οι κυτοκίνες προσελκύουν περισσότερα φαγοκύτταρα στο σημείο της μόλυνσης.[91][95]

Επαγγελματικά φαγοκύτταρα[96]
Κύρια θέση Ποικιλία φαινοτύπων
Αίμα ουδετερόφικα, μονοκύτταρα
Μυελός των οστών Μακροφάγα, μονοκύτταρα, κολποειδή κύτταρα, επένδυση κυττάρων]]
Οστικός ιστός Bone tissue Οστεοκλάστες
Πλάκες Πέγιερ Μακροφάγα
Συνδετικός ιστός Ιστιοκύτταρα, μακροφάγα, μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα
Ήπαρ Κύτταρa Kupffer, μονοκύτταρα
Πνεύμονας Aυτοδιπλασιαζόμενα μακροφάγα, μονοκύτταρα, ιστιοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα
Λεμφοειδής ιστός Eλεύθερα και σταθερά μακροφάγα και μονοκύτταρα, δενδριτικά κύτταρα
Νευρικός ιστός Μικρογλοιακά κύτταρα (CD4+)
Σπλήνας Ελεύθερα και σταθερά μακροφάγα, μονοκύτταρα, κολποειδή κύτταρα
Θύμος αδένας Ελεύθερα και σταθερά μακροφάγα και μονοκύτταρα
Δέρμα Ασθενείς με κύτταρα Langerhans, άλλα δενδριτικά κύτταρα, συμβατικά μακροφάγα, μαστοκύτταρα

Μη επαγγελματικά φαγοκύτταραΕπεξεργασία

Τα κύτταρα που πεθαίνουν και οι ξένοι οργανισμοί καταναλώνονται από άλλα κύτταρα εκτός από τα "επαγγελματικά" φαγοκύτταρα.[97] Αυτά τα κύτταρα περιλαμβάνουν τα επιθηλιακά κύτταρα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τους ινοβλάστες και τα μεσεγχυματικά κύτταρα. Ονομάζονται μη επαγγελματικά φαγοκύτταρα, για να τονίσουν ότι, σε αντίθεση με τα επαγγελματικά φαγοκύτταρα, η φαγοκυττάρωση δεν είναι η κύρια λειτουργία τους.[98] Οι ινοβλάστες, για παράδειγμα, οι οποίοι μπορούν να φαγοκυτταρώσουν το κολλαγόνο κατά τη διαδικασία της επανασχηματισμού των ουλών, θα κάνουν επίσης κάποια προσπάθεια κατάποσης ξένων σωματιδίων.[99]

Τα μη επαγγελματικά φαγοκύτταρα είναι πιο περιορισμένα από τα επαγγελματικά φαγοκύτταρα στον τύπο των σωματιδίων που μπορούν να φάνε. Αυτό οφείλεται στην έλλειψη αποδοτικών φαγοκυτταρικών υποδοχέων, ιδιαίτερα οψωνίνης - που είναι αντισώματα και συμπληρώματα που συνδέονται με τους εισβολείς από το ανοσοποιητικό σύστημα.[11] Επιπλέον, τα περισσότερα μη επαγγελματικά φαγοκύτταρα δεν παράγουν δραστικά μόρια που περιέχουν οξυγόνο σε απόκριση της φαγοκυττάρωσης.[100]

Μη επαγγελματικά Φαγοκύτταρα[96]
Κύρια θέση Ποικιλία φαινοτύπων
Αίμα, λέμφος και λεμφαδένες Λεμφοκύτταρα
Αίμα, λέμφος και λεμφαδένες Φυσικά φονικά κύτταρα και μεγάλα κοκκιώδη κύτταρα (LGL large granular lymphocytes)
Αίμα Ηωσινόφιλα και Βασεόφιλα[101]
Δέρμα Επιθηλιακά κύτταρα
Αιμοφόρα αγγεία Ενδοθηλιακά κύτταρα
Συνδετικός ιστός Ινοβλάστες

Διαφυγή παθογόνων και αντίστασηΕπεξεργασία

 
Κύτταρα βακτηρίων "Staphylococcus aureus": οι μεγάλες, χορδωτές κάψουλες προστατεύουν τους οργανισμούς από την επίθεση από φαγοκύτταρα.

Ένας παθογόνος παράγοντας είναι επιτυχής μόλυνση ενός οργανισμού μόνο εάν μπορεί να ξεπεράσει τις άμυνές του. Τα παθογόνα βακτήρια και τα πρωτόζωα έχουν αναπτύξει μια ποικιλία μεθόδων για να αντιστέκονται στις επιθέσεις των φαγοκυττάρων και πολλά πραγματικά επιβιώνουν και αναπαράγονται μέσα στα φαγοκυτταρικά κύτταρα.[102][103]

Αποφυγή επαφήςΕπεξεργασία

Υπάρχουν διάφοροι τρόποι με τους οποίους τα βακτήρια αποφεύγουν την επαφή με τα φαγοκύτταρα. Πρώτον, μπορούν να αναπτυχθούν σε περιοχές όπου τα φαγοκύτταρα δεν είναι ικανά να ταξιδέψουν (π.χ. στην επιφάνεια του αδιάσπαστου δέρματος). Δεύτερον, τα βακτήρια μπορούν να καταστέλλουν την φλεγμονώδη απόκριση. Χωρίς αυτήν την απόκριση στη μόλυνση τα φαγοκύτταρα δεν μπορούν να ανταποκριθούν επαρκώς. Τρίτον, ορισμένα είδη βακτηρίων μπορούν να εμποδίσουν την ικανότητα των φαγοκυττάρων να ταξιδέψουν στο σημείο της λοίμωξης παρεμβαίνοντας στη χημειοταξία.[102] Τέταρτον, ορισμένα βακτήρια μπορούν να αποφύγουν την επαφή με τα φαγοκύτταρα παραπλανώντας το ανοσοποιητικό σύστημα να "σκεφτεί" ότι τα βακτήρια είναι "δικά του". Η Ωχρά σπειροχαίτη - το βακτήριο που προκαλεί σύφιλη - κρύβεται από τα φαγοκύτταρα καλύπτοντας την επιφάνειά του με ινονεκτίνη,[104] που παράγεται φυσικά από το σώμα και παίζει καθοριστικό ρόλο στην επούλωση των πληγών.[105]

Αποφυγή εγκόλπωσηςΕπεξεργασία

Τα βακτήρια συχνά παράγουν κάψουλες κατασκευασμένες από πρωτεΐνες ή σάκχαρα που καλύπτουν τα κύτταρά τους και παρεμβαίνουν στη φαγοκυττάρωση.[102] Μερικά παραδείγματα είναι η κάψουλα Κ5 και το O75 O αντιγόνο που βρίσκονται στην επιφάνεια του Εσερίχια κόλι,[106] και τις εξωπολυσακχαριτικές κάψουλες του Staphylococcus epidermidis.[107] Ο Streptococcus pneumoniae παράγει διάφορους τύπους κάψουλας που παρέχουν διαφορετικά επίπεδα προστασίας, [108] και οι στρεπτόκοκκοι της ομάδας Α παράγουν πρωτεΐνες όπως Μ πρωτεΐνη και πρωτεΐνες των κροσσών για να μπλοκάρουν την κατάποση. Ορισμένες πρωτεΐνες εμποδίζουν την κατάποση που σχετίζεται με την οψωνίνη. Ο Χρυσίζων σταφυλόκοκκος παράγει πρωτεΐνη Α για να μπλοκάρει τους υποδοχείς αντισωμάτων, γεγονός που μειώνει την αποτελεσματικότητα των οψωνινών.[109] Τα εντεροπαθογόνα είδη του γένους Yersinia συνδέονται με τη χρήση του παράγοντα μολυσματικότητας YopH σε υποδοχείς φαγοκυττάρων από τους οποίους επηρεάζουν την ικανότητα των κυττάρων να ασκούν φαγοκυττάρωση. [110]

Επιβίωση μέσα στο φαγοκύτταροΕπεξεργασία

 
Ρικέτσια είναι μικρά βακτήρια -εδώ βαμμένα κόκκινα- που αναπτύσσονται στο κυτταρόπλασμα μη επαγγελματικών φαγοκυττάρων.

Τα βακτήρια έχουν αναπτύξει τρόπους επιβίωσης μέσα στα φαγοκύτταρα, όπου συνεχίζουν να αποφεύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα.[111] Για να μπουν με ασφάλεια στο φαγοκύτταρο εκφράζουν πρωτεΐνες που ονομάζονται εισβολίνες (invasins). Όταν βρίσκονται μέσα στο κύτταρο παραμένουν στο κυτταρόπλασμα και αποφεύγουν τις τοξικές χημικές ουσίες που περιέχονται στα φαγολυσοσώματα.[112] Ορισμένα βακτήρια εμποδίζουν τη σύντηξη φαγοσώματος και λυσοσώματος, για να σχηματίσουν το φαγολυσόσωμα.[102] Άλλα παθογόνα, όπως το Leishmania, δημιουργούν ένα εξαιρετικά τροποποιημένο κενοτόπιο μέσα στο φαγοκύτταρο, το οποίο τους βοηθά να επιμένουν και να αναπαράγονται.[113] Ορισμένα βακτήρια είναι ικανά να ζήσουν μέσα στο φαγολυσόσωμα. Ο Χρυσίζων σταφυλόκοκκος, για παράδειγμα, παράγει τα ένζυμα καταλάση και σουπεροξειδιακή δισμουτάση, τα οποία διασπούν χημικές ουσίες - όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου - που παράγονται από φαγοκύτταρα για να σκοτώσουν βακτήρια.[114] Τα βακτήρια μπορεί να διαφύγουν από το φαγόσωμα πριν από το σχηματισμό του φαγολυσοσώματος: Η Λιστέρια η μονοκυτταρογόνος μπορεί να κάνει μια οπή στο τοίχωμα των φαγοσωμάτων χρησιμοποιώντας ένζυμα που ονομάζονται λιστεριολυσίνη Ο και φωσφολιπάση C.[115]

ΘανάτωσηΕπεξεργασία

Τα βακτήρια έχουν αναπτύξει διάφορους τρόπους εξόντωσης των φαγοκυττάρων.[109] Αυτοί περιλαμβάνουν κυτταρολυσίνες, οι οποίες σχηματίζουν πόρους στις κυτταρικές μεμβράνες των φαγοκυττάρων, στρεπτολυσίνες και λευκοσιδίνες, οι οποίες προκαλούν ρήξη των κοκκίων των ουδετερόφιλων και απελευθέρωση τοξικών ουσιών,[116][117] καθώς και εξωτοξίνες που μειώνουν την παροχή ATP στο φαγοκύτταρο, που απαιτείται για τη φαγοκυττάρωση. Μετά την κατάποση ενός βακτηρίου, μπορεί να σκοτώσει το φαγοκύτταρο απελευθερώνοντας τοξίνες που ταξιδεύουν μέσω της φαγοσωμικής ή φαγολυσοσωμικής μεμβράνης για να στοχεύσουν άλλα μέρη του κυττάρου.[102]

Διαταραχή της σηματοδότησης των κυττάρωνΕπεξεργασία

 
Leishmania tropica αμαστιγωτά (βέλη) σε μακροφάγο από δέρμα

Ορισμένες στρατηγικές επιβίωσης συχνά περιλαμβάνουν διαταραχή των κυτοκινών και άλλων μεθόδων σηματοδότησης κυττάρων για να αποτρέψουν την απόκριση των φαγοκυττάρων στην εισβολή.[118] Τα πρωτοζωικά παράσιτα Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi, και Leishmania μολύνουν τα μακροφάγα, και το καθένα έχει έναν μοναδικό τρόπο ελέγχου τους.[118] Ορισμένα είδη Leishmania αλλάζουν τη σηματοδότηση των μολυσμένων μακροφάγων, καταστέλλουν την παραγωγή κυτοκινών και μικροβιοκτόνων μορίων - μονοξείδιο του αζώτου και δραστικές μορφές οξυγόνου - και θέτουν σε κίνδυνο την παρουσία αντιγόνων.[119]

Βλάβη του ξενιστή από φαγοκύτταραΕπεξεργασία

Τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα, ειδικότερα, παίζουν κεντρικό ρόλο στη φλεγμονώδη διαδικασία απελευθερώνοντας πρωτεΐνες και φλεγμονώδεις μεσολαβητές μικρού μορίου που ελέγχουν τη μόλυνση αλλά μπορούν να βλάψουν τον ιστό ξενιστή. Σε γενικές γραμμές, τα φαγοκύτταρα στοχεύουν στην καταστροφή των παθογόνων παραγόντων καταβροχθίζοντάς τα και υποβάλλοντάς τα σε τοξικά χημικά μέσα σε ένα φαγολυσόσωμα. Εάν ένα φαγοκύτταρο δεν καταπιεί τον στόχο του, αυτοί οι τοξικοί παράγοντες μπορούν να απελευθερωθούν στο περιβάλλον (δράση που αναφέρεται ως "αποτυχημένη φαγοκυττάρωση (frustrated phagocytosis)"). Καθώς αυτοί οι παράγοντες είναι επίσης τοξικοί για τα κύτταρα ξενιστές, μπορούν να προκαλέσουν εκτεταμένη βλάβη σε υγιή κύτταρα και ιστούς.[120]

Όταν τα ουδετερόφιλα απελευθερώνουν το περιεχόμενο των κοκκίων τους στο νεφρό, το περιεχόμενο του κοκκίου (δραστικές μορφές οξυγόνου και πρωτεάσες) υποβαθμίζει την εξωκυτταρική θεμέλια ουσία των κυττάρων ξενιστών και μπορεί να προκαλέσει βλάβη στα σπειραματικά κύτταρα, επηρεάζοντας την ικανότητά τους να φιλτράρουν το αίμα και να προκαλούν αλλαγές στο σχήμα. Επιπλέον, τα προϊόντα της φωσφολιπάσης (π.χ., λευκοτριένια) εντείνουν τη βλάβη. Αυτή η απελευθέρωση ουσιών προάγει τη χημειοταξία περισσότερων ουδετερόφιλων στο σημείο της μόλυνσης και τα σπειραματικά κύτταρα μπορούν να καταστραφούν περαιτέρω από τα μόρια πρόσφυσης κατά τη μετανάστευση ουδετερόφιλων. Ο τραυματισμός στα σπειραματικά κύτταρα μπορεί να προκαλέσει νεφρική ανεπάρκεια.[121]

Τα ουδετερόφιλα παίζουν επίσης βασικό ρόλο στην ανάπτυξη των περισσότερων μορφών οξείας πνευμονικής βλάβης.[122] Εδώ, τα ενεργοποιημένα ουδετερόφιλα απελευθερώνουν το περιεχόμενο των τοξικών κοκκίων τους στο πνευμονικό περιβάλλον.[123] Πειράματα έχουν δείξει ότι η μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων μειώνει τις επιπτώσεις της οξείας πνευμονικής βλάβης,[124] αλλά η θεραπεία με αναστολή ουδετερόφιλων δεν είναι κλινικά ρεαλιστική, καθώς θα άφηνε τον ξενιστή ευάλωτο σε λοιμώξεις.[123] Στο ήπαρ, η βλάβη από ουδετερόφιλα μπορεί να συμβάλει σε δυσλειτουργία και τραυματισμό ως απάντηση στην απελευθέρωση των ενδοτοξινών που παράγονται από βακτήρια, σε σήψη, τραύμα, αλκοολική ηπατίτιδα, ισχαιμία και υποογκαιμική καταπληξία που προκύπτει από οξεία αιμορραγία.[125]

Οι χημικές ουσίες που απελευθερώνονται από τα μακροφάγα μπορούν επίσης να βλάψουν τον ιστό του ξενιστή. Ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-άλφα (TNF-α) είναι μια σημαντική χημική ουσία που απελευθερώνεται από τα μακροφάγα και προκαλεί θρόμβωση του αίματος στα μικρά αγγεία για να αποφευχθεί η εξάπλωση μιας λοίμωξης.[126] Ωστόσο, εάν μια βακτηριακή λοίμωξη εξαπλωθεί στο αίμα, ο TNF-α απελευθερώνεται στα ζωτικά όργανα, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει αγγειοδιαστολή και μείωση του όγκου στο πλάσμα. Αυτά με τη σειρά τους μπορούν να ακολουθηθούν από σηπτική καταπληξία. Κατά τη διάρκεια της σηπτικής καταπληξίας, η απελευθέρωση του TNF-α προκαλεί απόφραξη των μικρών αγγείων που παρέχουν αίμα στα ζωτικά όργανα και τα όργανα μπορεί να αποτύχουν. Η σηπτική καταπληξία μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο.[13]

Εξελικτικές καταβολέςΕπεξεργασία

Η φαγοκυττάρωση είναι κοινή και πιθανώς εμφανίστηκε νωρίς στην εξέλιξη, [127] εξελίσσεται πρώτα σε μονοκύτταρα ευκαρυώτες.[128] Οι αμοιβάδες είναι μονοκύτταρα πρώτιστα που διαχωρίζονται από το δέντρο που οδηγεί στα μεταζώα λίγο μετά την απόκλιση των φυτών και μοιράζονται πολλές συγκεκριμένες λειτουργίες με φαγοκυτταρικά κύτταρα θηλαστικών.[128] Η Dictyostelium discoideum, για παράδειγμα, είναι μια αμοιβάδα που ζει στο έδαφος και τρέφεται με βακτήρια. Όπως και τα ζωικά φαγοκύτταρα, καταπίνει τα βακτήρια με φαγοκυττάρωση κυρίως μέσω υποδοχέων τύπου Toll και έχει άλλες κοινές βιολογικές λειτουργίες με τα μακροφάγα.[129] Το Dictyostelium discoideum είναι κοινωνική. Συσσωρεύεται όταν πεινάει για να σχηματίσει έναν μεταναστευτικό γυμνοσάλιαγκας. Αυτός ο πολυκύτταρος οργανισμός τελικά θα παράγει ένα καρποφόρο σώμα με σπόρους που είναι ανθεκτικοί σε περιβαλλοντικούς κινδύνους. Πριν από το σχηματισμό καρποφόρων σωμάτων, τα κύτταρα θα μεταναστεύσουν ως οργανισμός που μοιάζει με γυμνοσάλιαγκα για αρκετές ημέρες. Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, η έκθεση σε τοξίνες ή βακτηριακά παθογόνα έχει τη δυνατότητα να θέσει σε κίνδυνο την επιβίωση του είδους περιορίζοντας την παραγωγή σπορίων. Μερικές από τις αμοιβάδες καταβροχθίζουν τα βακτήρια και απορροφούν τις τοξίνες ενώ κυκλοφορούν μέσα στο γυμνοσάλιαγκμα, και αυτές οι αμοιβάδες τελικά πεθαίνουν. Είναι γενετικά πανομοιότυπες με τις άλλες αμοιβάδες του γυμνοσάλιαγκα. Η αυτοθυσία τους για την προστασία των άλλων αμοιβάδων από βακτήρια είναι παρόμοια με την αυτοθυσία φαγοκυττάρων που παρατηρείται στο ανοσοποιητικό σύστημα των ανώτερων σπονδυλωτών. Αυτή η αρχαία ανοσολογική λειτουργία στις κοινωνικές αμοιβάδες υποδηλώνει έναν εξελικτικά διατηρημένο κυτταρικό μηχανισμό τροφής που θα μπορούσε να έχει προσαρμοστεί στις αμυντικές λειτουργίες πολύ πριν από τη διαφοροποίηση των αμοιβάδων σε υψηλότερες μορφές.[130] Τα φαγοκύτταρα εμφανίζονται σε όλο το ζωικό βασίλειο, [3] από θαλάσσια σφουγγάρια έως έντομα και χαμηλότερα και ανώτερα σπονδυλωτά.[131][132] Η ικανότητα των αμοιβάδων να διακρίνουν τον εαυτό από τον μη εαυτό τους είναι ζωτικής σημασίας και είναι η ρίζα του ανοσοποιητικού συστήματος πολλών ειδών αμοιβάδας.[8]

ΠαραπομπέςΕπεξεργασία

  1. 1,0 1,1 Little, C., Fowler H.W., Coulson J. (1983). The Shorter Oxford English Dictionary. Oxford University Press (Guild Publishing). σελίδες 1566–67. 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 Delves και άλλοι 2006, σελίδες 2–10
  3. 3,0 3,1 Delves και άλλοι 2006, σελ. 250
  4. Delves και άλλοι 2006, σελ. 251
  5. 5,0 5,1 5,2 5,3 Hoffbrand, Pettit & Moss 2005, σελ. 331
  6. Ilya Mechnikov, retrieved on November 28, 2008. From Nobel Lectures, Physiology or Medicine 1901–1921, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1967.Αρχειοθετήθηκε August 22, 2008, στο Wayback Machine.
  7. 7,0 7,1 Schmalstieg, FC; AS Goldman (2008). «Ilya Ilich Metchnikoff (1845–1915) and Paul Ehrlich (1854–1915): the centennial of the 1908 Nobel Prize in Physiology or Medicine». Journal of Medical Biography 16 (2): 96–103. doi:10.1258/jmb.2008.008006. PMID 18463079. 
  8. 8,0 8,1 Janeway, Chapter: Evolution of the innate immune system. retrieved on March 20, 2009
  9. 9,0 9,1 Ernst & Stendahl 2006, σελ. 186
  10. 10,0 10,1 Robinson & Babcock 1998, σελ. 187 and Ernst & Stendahl 2006, σελίδες 7–10
  11. 11,0 11,1 Ernst & Stendahl 2006, σελ. 10
  12. 12,0 12,1 Thompson, CB (1995). «Apoptosis in the pathogenesis and treatment of disease». Science 267 (5203): 1456–62. doi:10.1126/science.7878464. PMID 7878464. Bibcode1995Sci...267.1456T. 
  13. 13,0 13,1 13,2 Janeway, Chapter: Induced innate responses to infection.
  14. 14,0 14,1 Fang FC (October 2004). «Antimicrobial reactive oxygen and nitrogen species: concepts and controversies». Nat. Rev. Microbiol. 2 (10): 820–32. doi:10.1038/nrmicro1004. PMID 15378046. 
  15. 15,0 15,1 Delves και άλλοι 2006, σελίδες 172–84
  16. 16,0 16,1 16,2 «Immunology's Coming of Age». Frontiers in Immunology 10: 684. 2019. doi:10.3389/fimmu.2019.00684. PMID 31001278. 
  17. Aterman K (April 1, 1998). «Medals, memoirs—and Metchnikoff». J. Leukoc. Biol. 63 (4): 515–17. doi:10.1002/jlb.63.4.515. PMID 9544583. 
  18. «Ilya Mechnikov». The Nobel Foundation. Ανακτήθηκε στις 19 Δεκεμβρίου 2014. 
  19. Delves και άλλοι 2006, σελ. 263
  20. Robinson & Babcock 1998, σελ. vii
  21. Ernst & Stendahl 2006, σελ. 4
  22. Ernst & Stendahl 2006, σελ. 78
  23. 23,0 23,1 Hampton MB, Vissers MC, Winterbourn CC; Vissers; Winterbourn (February 1994). «A single assay for measuring the rates of phagocytosis and bacterial killing by neutrophils». J. Leukoc. Biol. 55 (2): 147–52. doi:10.1002/jlb.55.2.147. PMID 8301210. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2012-12-28. https://archive.today/20121228084302/http://www.jleukbio.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8301210. Ανακτήθηκε στις December 19, 2014. 
  24. Delves και άλλοι 2006, σελίδες 6–7
  25. Sompayrac 2019, σελ. 2
  26. Sompayrac 2019, σελ. 2
  27. Sompayrac 2019, σελίδες 13–16
  28. Dale DC, Boxer L, Liles WC; Boxer; Liles (August 2008). «The phagocytes: neutrophils and monocytes». Blood 112 (4): 935–45. doi:10.1182/blood-2007-12-077917. PMID 18684880. https://semanticscholar.org/paper/bcd9677172b556c6994751f49bb400a5e13b4604. 
  29. Dahlgren, C; A Karlsson (December 17, 1999). «Respiratory burst in human neutrophils». Journal of Immunological Methods 232 (1–2): 3–14. doi:10.1016/S0022-1759(99)00146-5. PMID 10618505. 
  30. Shatwell, KP; AW Segal (1996). «NADPH oxidase». The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 28 (11): 1191–95. doi:10.1016/S1357-2725(96)00084-2. PMID 9022278. https://archive.org/details/sim_international-journal-of-biochemistry-cell-biology_1996-11_28_11/page/1191. 
  31. Klebanoff SJ (1999). «Myeloperoxidase». Proc. Assoc. Am. Physicians 111 (5): 383–89. doi:10.1111/paa.1999.111.5.383. PMID 10519157. 
  32. Meyer KC (September 2004). «Neutrophils, myeloperoxidase, and bronchiectasis in cystic fibrosis: green is not good». J. Lab. Clin. Med. 144 (3): 124–26. doi:10.1016/j.lab.2004.05.014. PMID 15478278. 
  33. Hoffbrand, Pettit & Moss 2005, σελ. 118
  34. Delves και άλλοι 2006, σελίδες 6–10
  35. Schroder K, Hertzog PJ, Ravasi T, Hume DA; Hertzog; Ravasi; Hume (February 2004). «Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions». J. Leukoc. Biol. 75 (2): 163–89. doi:10.1189/jlb.0603252. PMID 14525967. 
  36. Delves και άλλοι 2006, σελ. 188
  37. 37,0 37,1 Sompayrac 2019, σελ. 136
  38. Lipu HN, Ahmed TA, Ali S, Ahmed D, Waqar MA; Ahmed; Ali; Ahmed; Waqar (September 2008). «Chronic granulomatous disease». J Pak Med Assoc 58 (9): 516–18. PMID 18846805. 
  39. Kaplan J, De Domenico I, Ward DM; De Domenico; Ward (January 2008). «Chediak-Higashi syndrome». Curr. Opin. Hematol. 15 (1): 22–29. doi:10.1097/MOH.0b013e3282f2bcce. PMID 18043242. 
  40. Sompayrac 2019, σελ. 7
  41. de Almeida SM, Nogueira MB, Raboni SM, Vidal LR; Nogueira; Raboni; Vidal (October 2007). «Laboratorial diagnosis of lymphocytic meningitis». Braz J Infect Dis 11 (5): 489–95. doi:10.1590/s1413-86702007000500010. PMID 17962876. 
  42. Sompayrac 2019, σελ. 22
  43. Sompayrac 2019, σελ. 68
  44. «Apoptosis». Merriam-Webster Online Dictionary. Ανακτήθηκε στις 19 Δεκεμβρίου 2014. 
  45. Li MO, Sarkisian MR, Mehal WZ, Rakic P, Flavell RA; Sarkisian; Mehal; Rakic; Flavell (November 2003). «Phosphatidylserine receptor is required for clearance of apoptotic cells». Science 302 (5650): 1560–63. doi:10.1126/science.1087621. PMID 14645847. https://semanticscholar.org/paper/0946eda3ac2cb65b78a7af7b879f97db91c7023a.  (Free registration required for online access)
  46. «Flippase and scramblase for phosphatidylserine exposure». Current Opinion in Immunology 62: 31–38. December 2019. doi:10.1016/j.coi.2019.11.009. PMID 31837595. 
  47. Wang X (2003). «Cell corpse engulfment mediated by C. elegans phosphatidylserine receptor through CED-5 and CED-12». Science 302 (5650): 1563–1566. doi:10.1126/science.1087641. PMID 14645848. Bibcode2003Sci...302.1563W. https://semanticscholar.org/paper/ca6fd5581faa5fa9ee33ab1a2d993a910188788c.  (Free registration required for online access)
  48. «Eat me or die». Science 302 (5650): 1516–17. 2003. doi:10.1126/science.1092533. PMID 14645835. https://semanticscholar.org/paper/da2238a1c09adaca71a04c8c04305a189db6c865. 
  49. Zhou Z, Yu X; Yu (October 2008). «Phagosome maturation during the removal of apoptotic cells: receptors lead the way». Trends Cell Biol. 18 (10): 474–85. doi:10.1016/j.tcb.2008.08.002. PMID 18774293. 
  50. Sompayrac 2019, σελ. 3
  51. Sompayrac 2019, σελ. 4
  52. Sompayrac 2019, σελίδες 27–35
  53. Delves και άλλοι 2006, σελίδες 171–184
  54. Delves και άλλοι 2006, σελίδες 456
  55. Timothy Lee (2004). «Antigen Presenting Cells (APC)». Immunology for 1st Year Medical Students. Dalhousie University. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 Ιανουαρίου 2008. Ανακτήθηκε στις 19 Δεκεμβρίου 2014. 
  56. Delves και άλλοι 2006, σελ. 161
  57. Sompayrac 2019, σελ. 8
  58. Delves και άλλοι 2006, σελίδες 237–242
  59. Lange C, Dürr M, Doster H, Melms A, Bischof F; Dürr; Doster; Melms; Bischof (2007). «Dendritic cell-regulatory T-cell interactions control self-directed immunity». Immunol. Cell Biol. 85 (8): 575–81. doi:10.1038/sj.icb.7100088. PMID 17592494. 
  60. Steinman, Ralph M. (2004). «Dendritic Cells and Immune Tolerance». The Rockefeller University. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Μαρτίου 2009. Ανακτήθηκε στις 19 Δεκεμβρίου 2014. 
  61. Romagnani, S (2006). «Immunological tolerance and autoimmunity». Internal and Emergency Medicine. 1 (3): 187–96. doi:10.1007/BF02934736. PMID 17120464. 
  62. Sompayrac 2019, σελίδες 16–17
  63. Sompayrac 2019, σελίδες 18–19
  64. Delves και άλλοι 2006, σελ. 6
  65. Zen K, Parkos CA; Parkos (October 2003). «Leukocyte-epithelial interactions». Curr. Opin. Cell Biol. 15 (5): 557–64. doi:10.1016/S0955-0674(03)00103-0. PMID 14519390. 
  66. Sompayrac 2019, σελ. 18
  67. Hoffbrand, Pettit & Moss 2005, σελ. 117
  68. Delves και άλλοι 2006, σελίδες 1–6
  69. Sompayrac 2019, σελ. 136
  70. Takahashi K, Naito M, Takeya M; Naito; Takeya (July 1996). «Development and heterogeneity of macrophages and their related cells through their differentiation pathways». Pathol. Int. 46 (7): 473–85. doi:10.1111/j.1440-1827.1996.tb03641.x. PMID 8870002. 
  71. Krombach F, Münzing S, Allmeling AM, Gerlach JT, Behr J, Dörger M; Münzing; Allmeling; Gerlach; Behr; Dörger (September 1997). «Cell size of alveolar macrophages: an interspecies comparison». Environ. Health Perspect. 105 Suppl 5 (Suppl 5): 1261–63. doi:10.2307/3433544. PMID 9400735. 
  72. 72,0 72,1 72,2 72,3 72,4 Delves και άλλοι 2006, σελίδες 31–36
  73. Ernst & Stendahl 2006, σελ. 8
  74. Delves και άλλοι 2006, σελ. 156
  75. Delves και άλλοι 2006, σελ. 187
  76. Stvrtinová, Viera· Ján Jakubovský and Ivan Hulín (1995). «Neutrophils, central cells in acute inflammation». Inflammation and Fever from Pathophysiology: Principles of Disease. Computing Centre, Slovak Academy of Sciences: Academic Electronic Press. ISBN 978-80-967366-1-4. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 31 Δεκεμβρίου 2010. Ανακτήθηκε στις 19 Δεκεμβρίου 2014. 
  77. Delves και άλλοι 2006, σελ. 4
  78. 78,0 78,1 Sompayrac 2019, σελ. 18
  79. Linderkamp O, Ruef P, Brenner B, Gulbins E, Lang F; Ruef; Brenner; Gulbins; Lang (December 1998). «Passive deformability of mature, immature, and active neutrophils in healthy and septicemic neonates». Pediatr. Res. 44 (6): 946–50. doi:10.1203/00006450-199812000-00021. PMID 9853933. 
  80. Paoletti, Notario & Ricevuti 1997, σελ. 62
  81. Soehnlein O, Kenne E, Rotzius P, Eriksson EE, Lindbom L; Kenne; Rotzius; Eriksson; Lindbom (January 2008). «Neutrophil secretion products regulate anti-bacterial activity in monocytes and macrophages». Clin. Exp. Immunol. 151 (1): 139–45. doi:10.1111/j.1365-2249.2007.03532.x. PMID 17991288. 
  82. «Neutrophil primary granule proteins HBP and HNP1-3 boost bacterial phagocytosis by human and murine macrophages». J. Clin. Invest. 118 (10): 3491–502. October 2008. doi:10.1172/JCI35740. PMID 18787642. PMC 2532980. https://archive.org/details/sim_journal-of-clinical-investigation_2008-10_118_10/page/3491. 
  83. Steinman RM, Cohn ZA; Cohn (1973). «Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. I. Morphology, quantitation, tissue distribution». J. Exp. Med. 137 (5): 1142–62. doi:10.1084/jem.137.5.1142. PMID 4573839. PMC 2139237. https://archive.org/details/sim_journal-of-experimental-medicine_1973-05_137_5/page/1142. 
  84. 84,0 84,1 Steinman, Ralph. «Dendritic Cells». The Rockefeller University. Ανακτήθηκε στις 19 Δεκεμβρίου 2014. 
  85. Guermonprez P, Valladeau J, Zitvogel L, Théry C, Amigorena S; Valladeau; Zitvogel; Théry; Amigorena (2002). «Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells». Annu. Rev. Immunol. 20: 621–67. doi:10.1146/annurev.immunol.20.100301.064828. PMID 11861614. 
  86. Hoffbrand, Pettit & Moss 2005, σελ. 134
  87. Sallusto F, Lanzavecchia A; Lanzavecchia (2002). «The instructive role of dendritic cells on T-cell responses». Arthritis Res. 4 Suppl 3 (Suppl 3): S127–32. doi:10.1186/ar567. PMID 12110131. 
  88. Sompayrac 2019, σελίδες 45–46
  89. Novak N, Bieber T, Peng WM; Bieber; Peng (2010). «The immunoglobulin E-Toll-like receptor network». International Archives of Allergy and Immunology 151 (1): 1–7. doi:10.1159/000232565. PMID 19672091. https://www.karger.com/Article/PDF/000232565. Ανακτήθηκε στις December 19, 2014. 
  90. Kalesnikoff J, Galli SJ; Galli (November 2008). «New developments in mast cell biology». Nature Immunology 9 (11): 1215–23. doi:10.1038/ni.f.216. PMID 18936782. 
  91. 91,0 91,1 Malaviya R, Abraham SN; Abraham (February 2001). «Mast cell modulation of immune responses to bacteria». Immunol. Rev. 179: 16–24. doi:10.1034/j.1600-065X.2001.790102.x. PMID 11292019. 
  92. Connell I, Agace W, Klemm P, Schembri M, Mărild S, Svanborg C; Agace; Klemm; Schembri; Mărild; Svanborg (September 1996). «Type 1 fimbrial expression enhances Escherichia coli virulence for the urinary tract». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (18): 9827–32. doi:10.1073/pnas.93.18.9827. PMID 8790416. Bibcode1996PNAS...93.9827C. 
  93. Malaviya R, Twesten NJ, Ross EA, Abraham SN, Pfeifer JD; Twesten; Ross; Abraham; Pfeifer (February 1996). «Mast cells process bacterial Ags through a phagocytic route for class I MHC presentation to T cells». J. Immunol. 156 (4): 1490–96. PMID 8568252. http://www.jimmunol.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8568252. Ανακτήθηκε στις December 19, 2014. 
  94. Taylor ML, Metcalfe DD; Metcalfe (2001). «Mast cells in allergy and host defense». Allergy Asthma Proc 22 (3): 115–19. doi:10.2500/108854101778148764. PMID 11424870. 
  95. «The role of mast cells in the defence against pathogens». PLOS Pathogens 8 (4): e1002619. 2012. doi:10.1371/journal.ppat.1002619. PMID 22577358. 
  96. 96,0 96,1 Paoletti, Notario & Ricevuti 1997, σελ. 427
  97. Birge RB, Ucker DS; Ucker (July 2008). «Innate apoptotic immunity: the calming touch of death». Cell Death Differ. 15 (7): 1096–1102. doi:10.1038/cdd.2008.58. PMID 18451871. 
  98. Couzinet S, Cejas E, Schittny J, Deplazes P, Weber R, Zimmerli S; Cejas; Schittny; Deplazes; Weber; Zimmerli (December 2000). «Phagocytic uptake of Encephalitozoon cuniculi by nonprofessional phagocytes». Infect. Immun. 68 (12): 6939–45. doi:10.1128/IAI.68.12.6939-6945.2000. PMID 11083817. PMC 97802. https://archive.org/details/sim_infection-and-immunity_2000-12_68_12/page/6939. 
  99. Segal G, Lee W, Arora PD, McKee M, Downey G, McCulloch CA; Lee; Arora; McKee; Downey; McCulloch (January 2001). «Involvement of actin filaments and integrins in the binding step in collagen phagocytosis by human fibroblasts». Journal of Cell Science 114 (Pt 1): 119–129. doi:10.1242/jcs.114.1.119. PMID 11112696. 
  100. Rabinovitch M (March 1995). «Professional and non-professional phagocytes: an introduction». Trends Cell Biol. 5 (3): 85–87. doi:10.1016/S0962-8924(00)88955-2. PMID 14732160. https://archive.org/details/sim_trends-in-cell-biology_1995-03_5_3/page/85. 
  101. «Granulocytes: New Members of the Antigen-Presenting Cell Family». Frontiers in Immunology 8: 1781. 2017. doi:10.3389/fimmu.2017.01781. PMID 29321780. 
  102. 102,0 102,1 102,2 102,3 102,4 Todar, Kenneth. «Mechanisms of Bacterial Pathogenicity: Bacterial Defense Against Phagocytes». 2008. Ανακτήθηκε στις 19 Δεκεμβρίου 2014. 
  103. Alexander J, Satoskar AR, Russell DG; Satoskar; Russell (September 1999). «Leishmania species: models of intracellular parasitism». J. Cell Sci. 112 (18): 2993–3002. doi:10.1242/jcs.112.18.2993. PMID 10462516. http://jcs.biologists.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10462516. Ανακτήθηκε στις December 19, 2014. [νεκρός σύνδεσμος]
  104. Celli J, Finlay BB; Finlay (May 2002). «Bacterial avoidance of phagocytosis». Trends Microbiol. 10 (5): 232–37. doi:10.1016/S0966-842X(02)02343-0. PMID 11973157. 
  105. Valenick LV, Hsia HC, Schwarzbauer JE; Hsia; Schwarzbauer (September 2005). «Fibronectin fragmentation promotes alpha4beta1 integrin-mediated contraction of a fibrin-fibronectin provisional matrix». Experimental Cell Research 309 (1): 48–55. doi:10.1016/j.yexcr.2005.05.024. PMID 15992798. 
  106. Burns SM, Hull SI; Hull (August 1999). «Loss of resistance to ingestion and phagocytic killing by O(-) and K(-) mutants of a uropathogenic Escherichia coli O75:K5 strain». Infect. Immun. 67 (8): 3757–62. doi:10.1128/IAI.67.8.3757-3762.1999. PMID 10417134. PMC 96650. https://archive.org/details/sim_infection-and-immunity_1999-08_67_8/page/3757. 
  107. «A crucial role for exopolysaccharide modification in bacterial biofilm formation, immune evasion, and virulence». J. Biol. Chem. 279 (52): 54881–86. December 2004. doi:10.1074/jbc.M411374200. PMID 15501828. 
  108. Melin M, Jarva H, Siira L, Meri S, Käyhty H, Väkeväinen M; Jarva; Siira; Meri; Käyhty; Väkeväinen (February 2009). «Streptococcus pneumoniae capsular serotype 19F is more resistant to C3 deposition and less sensitive to opsonophagocytosis than serotype 6B». Infect. Immun. 77 (2): 676–84. doi:10.1128/IAI.01186-08. PMID 19047408. PMC 2632042. https://archive.org/details/sim_infection-and-immunity_2009-02_77_2/page/676. 
  109. 109,0 109,1 Foster TJ (December 2005). «Immune evasion by staphylococci». Nat. Rev. Microbiol. 3 (12): 948–58. doi:10.1038/nrmicro1289. PMID 16322743. 
  110. «Resistance to phagocytosis by Yersinia». International Journal of Medical Microbiology 291 (6–7): 501–9. February 2002. doi:10.1078/1438-4221-00159. PMID 11890550. 
  111. Sansonetti P (December 2001). «Phagocytosis of bacterial pathogens: implications in the host response». Semin. Immunol. 13 (6): 381–90. doi:10.1006/smim.2001.0335. PMID 11708894. 
  112. Dersch P, Isberg RR; Isberg (March 1999). «A region of the Yersinia pseudotuberculosis invasin protein enhances integrin-mediated uptake into mammalian cells and promotes self-association». EMBO J. 18 (5): 1199–1213. doi:10.1093/emboj/18.5.1199. PMID 10064587. 
  113. Antoine JC, Prina E, Lang T, Courret N; Prina; Lang; Courret (October 1998). «The biogenesis and properties of the parasitophorous vacuoles that harbour Leishmania in murine macrophages». Trends Microbiol. 6 (10): 392–401. doi:10.1016/S0966-842X(98)01324-9. PMID 9807783. https://archive.org/details/sim_trends-in-microbiology_1998-10_6_10/page/392. 
  114. Das D, Saha SS, Bishayi B; Saha; Bishayi (July 2008). «Intracellular survival of Staphylococcus aureus: correlating production of catalase and superoxide dismutase with levels of inflammatory cytokines». Inflamm. Res. 57 (7): 340–49. doi:10.1007/s00011-007-7206-z. PMID 18607538. 
  115. Hara H, Kawamura I, Nomura T, Tominaga T, Tsuchiya K, Mitsuyama M; Kawamura; Nomura; Tominaga; Tsuchiya; Mitsuyama (August 2007). «Cytolysin-dependent escape of the bacterium from the phagosome is required but not sufficient for induction of the Th1 immune response against Listeria monocytogenes infection: distinct role of Listeriolysin O determined by cytolysin gene replacement». Infect. Immun. 75 (8): 3791–3801. doi:10.1128/IAI.01779-06. PMID 17517863. PMC 1951982. https://archive.org/details/sim_infection-and-immunity_2007-08_75_8/page/3791. 
  116. Datta V, Myskowski SM, Kwinn LA, Chiem DN, Varki N, Kansal RG, Kotb M, Nizet V; Myskowski; Kwinn; Chiem; Varki; Kansal; Kotb; Nizet (May 2005). «Mutational analysis of the group A streptococcal operon encoding streptolysin S and its virulence role in invasive infection». Mol. Microbiol. 56 (3): 681–95. doi:10.1111/j.1365-2958.2005.04583.x. PMID 15819624. https://semanticscholar.org/paper/b54c7c24dab4b46d970a3736b63b2da6064a784d. 
  117. Iwatsuki K, Yamasaki O, Morizane S, Oono T; Yamasaki; Morizane; Oono (June 2006). «Staphylococcal cutaneous infections: invasion, evasion and aggression». J. Dermatol. Sci. 42 (3): 203–14. doi:10.1016/j.jdermsci.2006.03.011. PMID 16679003. 
  118. 118,0 118,1 Denkers EY, Butcher BA; Butcher (January 2005). «Sabotage and exploitation in macrophages parasitized by intracellular protozoans». Trends Parasitol. 21 (1): 35–41. doi:10.1016/j.pt.2004.10.004. PMID 15639739. https://archive.org/details/sim_trends-in-parasitology_2005-01_21_1/page/35. 
  119. Gregory DJ, Olivier M; Olivier (2005). «Subversion of host cell signalling by the protozoan parasite Leishmania». Parasitology 130 Suppl: S27–35. doi:10.1017/S0031182005008139. PMID 16281989. 
  120. Paoletti pp. 426–30
  121. Heinzelmann M, Mercer-Jones MA, Passmore JC; Mercer-Jones; Passmore (August 1999). «Neutrophils and renal failure». Am. J. Kidney Dis. 34 (2): 384–99. doi:10.1016/S0272-6386(99)70375-6. PMID 10430993. https://archive.org/details/sim_american-journal-of-kidney-diseases_1999-08_34_2/page/384. 
  122. Lee WL, Downey GP; Downey (February 2001). «Neutrophil activation and acute lung injury». Curr Opin Crit Care 7 (1): 1–7. doi:10.1097/00075198-200102000-00001. PMID 11373504. 
  123. 123,0 123,1 Moraes TJ, Zurawska JH, Downey GP; Zurawska; Downey (January 2006). «Neutrophil granule contents in the pathogenesis of lung injury». Curr. Opin. Hematol. 13 (1): 21–27. doi:10.1097/01.moh.0000190113.31027.d5. PMID 16319683. 
  124. Abraham E (April 2003). «Neutrophils and acute lung injury». Crit. Care Med. 31 (4 Suppl): S195–99. doi:10.1097/01.CCM.0000057843.47705.E8. PMID 12682440. https://semanticscholar.org/paper/33d1bbeddab0d02bbd37634dab1e745258500732. 
  125. Ricevuti G (December 1997). «Host tissue damage by phagocytes». Ann. N. Y. Acad. Sci. 832 (1): 426–48. doi:10.1111/j.1749-6632.1997.tb46269.x. PMID 9704069. Bibcode1997NYASA.832..426R. 
  126. Charley B, Riffault S, Van Reeth K; Riffault; Van Reeth (October 2006). «Porcine innate and adaptative immune responses to influenza and coronavirus infections». Ann. N. Y. Acad. Sci. 1081 (1): 130–36. doi:10.1196/annals.1373.014. PMID 17135502. PMC 7168046. Bibcode2006NYASA1081..130C. https://biblio.ugent.be/publication/369324. 
  127. Sompayrac 2019, σελ. 2
  128. 128,0 128,1 Cosson P, Soldati T; Soldati (June 2008). «Eat, kill or die: when amoeba meets bacteria». Curr. Opin. Microbiol. 11 (3): 271–76. doi:10.1016/j.mib.2008.05.005. PMID 18550419. 
  129. Bozzaro S, Bucci C, Steinert M· Bucci· Steinert (2008). Phagocytosis and host-pathogen interactions in Dictyostelium with a look at macrophages. Int Rev Cell Mol Biol. International Review of Cell and Molecular Biology. 271. σελίδες 253–300. doi:10.1016/S1937-6448(08)01206-9. ISBN 9780123747280. PMID 19081545. 
  130. Chen G, Zhuchenko O, Kuspa A; Zhuchenko; Kuspa (August 2007). «Immune-like phagocyte activity in the social amoeba». Science 317 (5838): 678–81. doi:10.1126/science.1143991. PMID 17673666. Bibcode2007Sci...317..678C. 
  131. Delves και άλλοι 2006, σελίδες 251–252
  132. Hanington PC, Tam J, Katzenback BA, Hitchen SJ, Barreda DR, Belosevic M; Tam; Katzenback; Hitchen; Barreda; Belosevic (April 2009). «Development of macrophages of cyprinid fish». Dev. Comp. Immunol. 33 (4): 411–29. doi:10.1016/j.dci.2008.11.004. PMID 19063916. 
Bibliography

Εξωτερικοί σύνδεσμοιΕπεξεργασία