Κυκλοφωσφαμίδη

χημική ένωση

Η κυκλοφωσφαμίδη, επίσης γνωστή ως κυτοφωσφάνιο μεταξύ άλλων ονομάτων,[1] είναι φάρμακο (με την εμπορική ονομασία Endoxan) που χρησιμοποιείται ως χημειοθεραπεία και για την καταστολή του ανοσοποιητικού συστήματος.[2] Ως χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του λεμφώματος, του πολλαπλού μυελώματος, της λευχαιμίας, του καρκίνου των ωοθηκών, του καρκίνου του μαστού, του μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, του νευροβλαστώματος και του σαρκώματος. Ως ανοσοκατασταλτικό χρησιμοποιείται σε νεφρωσικό σύνδρομο, κοκκιωματώσεις με πολυαγγειίτιδα και μετά από μεταμόσχευση οργάνων, μεταξύ άλλων καταστάσεων.[3] Λαμβάνεται από το στόμα ή με ένεση σε φλέβα.

Κυκλοφωσφαμίδη
Cyclophosphamide.svg
R-cyclophosphamide-from-xtal-1996-3D-balls.png
Ονομασία IUPAC
(RS)-N,N-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amine 2-oxide
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίεςLyophilized Cytoxan, Endoxan, Cytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, Cycloblastin
AHFS/Drugs.commonograph
MedlinePlusa682080
Κατηγορία ασφαλείας κύησης
  • AU: D
  • US: D (Στοιχεία κινδύνου)
Οδοί
χορήγησης
Από το στόμα, ενδοφλεβίως
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα>75% (από το στόμα)
Πρωτεϊνική σύνδεση>60%
ΜεταβολισμόςΉπαρ
Βιολογικός χρόνος ημιζωής3–12 ώρες
ΑπέκκρισηΝεφρά
Κωδικοί
Αριθμός CAS50-18-0 YesY
Κωδικός ATCL01AA01
PubChemCID 2907
DrugBankDB00531 YesY
ChemSpider2804 YesY
UNII6UXW23996M YesY
KEGGD07760 YesY
ChEBICHEBI:4027 YesY
ChEMBLCHEMBL88 YesY
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύποςC7H15Cl2N2O2P
Μοριακή μάζα261,08 g·mol−1
Φυσικά στοιχεία
Σημείο τήξης2 °C (36 °F)
  (verify)

Οι περισσότεροι άνθρωποι αναπτύσσουν παρενέργειες.[2] Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων, απώλεια όρεξης, έμετο, τριχόπτωση και αιμορραγία από την ουροδόχο κύστη.[2] Άλλες σοβαρές παρενέργειες περιλαμβάνουν αυξημένο μελλοντικό κίνδυνο καρκίνου, υπογονιμότητας, αλλεργικών αντιδράσεων και πνευμονικής ίνωσης.[2] Η κυκλοφωσφαμίδη ανήκει στην ομάδα φαρμάκων αλκυλιωτικού παράγοντα και μουστάρδας αζώτου.[2] Πιστεύεται ότι λειτουργεί παρεμβαίνοντας στον διπλασιασμό του DNA και τη δημιουργία του RNA.[2]

Η κυκλοφωσφαμίδη εγκρίθηκε για ιατρική χρήση στις Ηνωμένες Πολιτείες το 1959.[2] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας.[4]

Ιατρικές χρήσειςΕπεξεργασία

Η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία καρκίνων και αυτοάνοσων ασθενειών. Χρησιμοποιείται για τον γρήγορο έλεγχο της νόσου. Λόγω της τοξικότητάς του, αντικαθίσταται το συντομότερο δυνατό από λιγότερο τοξικά φάρμακα. Απαιτούνται τακτικές και συχνές εργαστηριακές αξιολογήσεις για την παρακολούθηση της λειτουργίας των νεφρών, την αποφυγή επιπλοκών της ουροδόχου κύστης που προκαλούνται από φάρμακα και τον έλεγχο της τοξικότητας του μυελού των οστών.

ΚαρκίνοςΕπεξεργασία

Η κύρια χρήση της κυκλοφωσφαμίδης είναι με άλλους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες στη θεραπεία λεμφωμάτων, ορισμένων μορφών καρκίνου του εγκεφάλου, νευροβλαστώματος, λευχαιμίας και ορισμένων συμπαγών όγκων.[5]

Αυτοάνοσα νοσήματαΕπεξεργασία

Η κυκλοφωσφαμίδη μειώνει την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος και παρόλο που οι ανησυχίες σχετικά με την τοξικότητα περιορίζουν τη χρήση του σε ασθενείς με σοβαρή νόσο, παραμένει μια σημαντική θεραπεία για αυτοάνοσες ασθένειες που απειλούν τη ζωή , όπου τα αντιρευματικά φάρμακα που τροποποιούν τη νόσο (DMARDs) ήταν αναποτελεσματικά. Για παράδειγμα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος με σοβαρή νεφρίτιδα λύκου μπορεί να ανταποκρίνεται σε παλμικό κυκλοφωσφαμίδιο. Η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία ασθένειας ελαχίστων αλλοιώσεων,[6] σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα, κοκκιομάτωση με πολυαγγειίτιδα,[3] σύνδρομο Goodpasture[7] και σκλήρυνση κατά πλάκας.[8]

Λόγω των πιθανών παρενεργειών της όπως η αμηνόρροια ή η ωοθηκική ανεπάρκεια, η κυκλοφωσφαμίδη χρησιμοποιείται για πρώιμες φάσεις θεραπείας και αντικαθίσταται αργότερα από άλλα φάρμακα, όπως το μυκοφαινολικό οξύ ή το ACA.[9][10]

ΑμυλοείδωσηΕπεξεργασία

Η κυκλοφωσφαμίδη, που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με θαλιδομίδη ή λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη, έχει τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητά της ως θεραπεία εκτός ετικέτας της αμυλοείδωσης ελαφρών αλύσων. Φαίνεται να είναι μια εναλλακτική λύση για την πιο παραδοσιακή θεραπεία με μελφαλάνη σε άτομα που δεν είναι κατάλληλα για μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων.[11][5]

Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστήΕπεξεργασία

Η νόσος του μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) είναι σημαντικό εμπόδιο για τη μεταμόσχευση αλλογενών βλαστικών κυττάρων λόγω των ανοσολογικών αντιδράσεων των κυττάρων Τ του δότη έναντι του ατόμου που τις λαμβάνει. Η GVHD μπορεί συχνά να αποφευχθεί με εξάντληση των κυττάρων Τ του μοσχεύματος.[12] Η χρήση υψηλής δόσης κυκλοφωσφαμίδης μετά τη μεταμόσχευση σε μισή αντιστοίχιση ή απλοϊδική μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων δότη μειώνει την GVHD, ακόμη και μετά τη χρήση μειωμένης αγωγής ρύθμισης.[13][14]

ΑντενδείξειςΕπεξεργασία

Όπως και άλλοι παράγοντες αλκυλίωσης, η κυκλοφωσφαμίδη είναι τερατογόνος και αντενδείκνυται σε έγκυες γυναίκες ( κατηγορία εγκυμοσύνης D) εκτός από απειλητικές για τη ζωή περιστάσεις στη μητέρα. Πρόσθετες σχετικές αντενδείξεις για τη χρήση κυκλοφωσφαμίδης περιλαμβάνουν γαλουχία, ενεργή λοίμωξη, ουδετεροπενία ή τοξικότητα στην ουροδόχο κύστη.[5]

Η κυκλοφωσφαμίδη είναι φάρμακο κατηγορίας εγκυμοσύνης D και προκαλεί γενετικές ανωμαλίες. Η έκθεση στο πρώτο τρίμηνο σε κυκλοφωσφαμίδη για τη θεραπεία του καρκίνου ή του λύκου εμφανίζει σχήμα ανωμαλιών με την ένδειξη "εμβρυοπάθεια κυκλοφωσφαμίδης", που περιλαμβάνει περιορισμό της ανάπτυξης, ανωμαλίες στο αυτί και στο πρόσωπο, απουσία δακτύλων και υποπλαστικά άκρα.[15]

ΠαρενέργειεςΕπεξεργασία

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες της κυκλοφωσφαμίδης σχετίζονται με τη συσσωρευτική δόση του φαρμάκου και περιλαμβάνουν ναυτία και έμετο που προκαλείται από χημειοθεραπεία,[16] καταστολή του μυελού των οστών,[17] πόνο στο στομάχι, αιμορραγική κυστίτιδα, διάρροια, σκουρόχρωμο δέρμα / νύχια, αλωπεκία (απώλεια μαλλιών ) ή αραίωση μαλλιών, αλλαγές στο χρώμα και την υφή των μαλλιών, λήθαργο και έντονη γοναδοτοξικότητα. Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν εύκολο μώλωπες / αιμορραγία, πόνο στις αρθρώσεις, πληγές στο στόμα, αργή επούλωση υφιστάμενων πληγών, ασυνήθιστη μείωση της ποσότητας των ούρων ή ασυνήθιστη κόπωση ή αδυναμία.  Οι πιθανές παρενέργειες περιλαμβάνουν επίσης λευκοπενία, λοίμωξη, τοξικότητα στην ουροδόχο κύστη και καρκίνο.[18]

Ο πνευμονικός τραυματισμός εμφανίζεται σπάνια,[19] αλλά μπορεί να εμφανιστεί με δύο κλινικά σχήματα: μια πρώιμη, οξεία πνευμονίτιδα και μια χρόνια, προοδευτική ίνωση.[20] Η καρδιοτοξικότητα είναι ένα μείζον πρόβλημα με άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία με σχήματα υψηλότερης δόσης.[21]

Η ενδοφλέβια κυκλοφωσφαμίδη υψηλής δόσης μπορεί να προκαλέσει το σύνδρομο ακατάλληλης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH) και μια πιθανώς θανατηφόρα υπονατριαιμία όταν συνδυάζεται με ενδοφλέβια υγρά που χορηγούνται για την πρόληψη της κυστίτιδας που προκαλείται από φάρμακα.[22] Ενώ το SIADH έχει περιγραφεί κυρίως με υψηλότερες δόσεις κυκλοφωσφαμίδης, μπορεί επίσης να εμφανιστεί με τις χαμηλότερες δόσεις που χρησιμοποιούνται στη διαχείριση φλεγμονωδών διαταραχών.[23]

Αιμορραγία της ουροδόχου κύστηςΕπεξεργασία

Η ακρολεΐνη είναι τοξική για το επιθήλιο της ουροδόχου κύστης και μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγική κυστίτιδα, η οποία σχετίζεται με μικροσκοπική ή μεικτή αιματουρία και περιστασιακά δυσουρία.[24] Οι κίνδυνοι αιμορραγικής κυστίτιδας μπορούν να ελαχιστοποιηθούν με την επαρκή πρόσληψη υγρών, την αποφυγή της νυχτερινής δοσολογίας και με μέσνα (σουλφονικό νάτριο 2-μερκαπτοαιθανίου), ένα δότη σουλφυδρυλίου που δεσμεύει και αποτοξινώνει την ακρολεΐνη.[25] Η διαλείπουσα δόση κυκλοφωσφαμίδης μειώνει τη συσσωρευτική δόση φαρμάκου, μειώνει την έκθεση στην ουροδόχο κύστη στην ακρολεΐνη και έχει την ίδια αποτελεσματικότητα με την καθημερινή θεραπεία στη διαχείριση της νεφρίτιδας του λύκου.[26]

ΜόλυνσηΕπεξεργασία

Η ουδετεροπενία ή η λεμφοπενία που προκύπτει δευτερογενώς από τη χρήση κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να προδιαθέσει τους ανθρώπους σε μια ποικιλία βακτηριακών, μυκητιασικών και ευκαιριακών λοιμώξεων.[27] Καμία δημοσιευμένη οδηγία δεν καλύπτει την προφύλαξη από PCP σε άτομα με ρευματολογικές παθήσεις που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, αλλά ορισμένοι υποστηρίζουν τη χρήση του όταν λαμβάνουν φάρμακα υψηλής δόσης.[28][29]

ΥπογονιμότηταΕπεξεργασία

Η κυκλοφωσφαμίδη έχει βρεθεί ότι αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο πρόωρης εμμηνόπαυσης στις γυναίκες και της υπογονιμότητας σε άνδρες και γυναίκες, η πιθανότητα της οποίας αυξάνεται με τη συσσωρευτική δόση του φαρμάκου και την αύξηση της ηλικίας του ασθενούς. Αυτή η στειρότητα είναι συνήθως προσωρινή, αλλά μπορεί να είναι μόνιμη.[30] Η χρήση λευπρορελίνης σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πριν από τη χορήγηση διαλείπουσας δόσης κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να μειώσει τους κινδύνους της πρόωρης εμμηνόπαυσης και της υπογονιμότητας.[31]

ΚαρκίνοςΕπεξεργασία

Η κυκλοφωσφαμίδη είναι καρκινογόνος και μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης λεμφωμάτων, λευχαιμίας, καρκίνου του δέρματος, καρκίνωμα των μεταβατικών κυττάρων της ουροδόχου κύστης ή άλλων κακοηθειών.[32] Τα μυελοϋπερπλαστικά νεοπλάσματα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας λευχαιμίας, του μη-Hodgkin λεμφώματος και του πολλαπλού μυελώματος, εμφανίστηκαν σε 5 από τους 119 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα εντός της πρώτης δεκαετίας μετά τη λήψη κυκλοφωσφαμίδης, σε σύγκριση με μία περίπτωση χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας σε 119 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα χωρίς ιστορικό.[33] Η δευτερογενής οξεία μυελοειδής λευχαιμία (σχετιζόμενη με τη θεραπεία ΟΜΛ) πιστεύεται ότι συμβαίνει είτε με μεταλλάξεις που προκαλούνται από την κυκλοφωσφαμίδη είτε επιλέγοντας υψηλού κινδύνου μυελοειδή κλώνο.[34]

ΦαρμακολογίαΕπεξεργασία

Η από του στόματος κυκλοφωσφαμίδη απορροφάται γρήγορα και στη συνέχεια μετατρέπεται από ένζυμα οξειδάσης μικτής λειτουργίας (σύστημα κυτοχρώματος P450 ) στο ήπαρ σε ενεργούς μεταβολίτες.[35][36] Ο κύριος ενεργός μεταβολίτης είναι το 4-υδροξυκυκλοφωσφαμίδιο, το οποίο υπάρχει σε ισορροπία με το ταυτομερές του, την αλδοφωσφαμίδη. Στη συνέχεια, το μεγαλύτερο μέρος της αλδοφωσφαμίδης οξειδώνεται από το ένζυμο δεϋδρογενάση αλδεϋδης (ALDH) για την παραγωγή καρβοξυκυκλοφωσφαμίδης. Ένα μικρό ποσοστό αλδοφωσφαμίδης διαχέεται ελεύθερα σε κύτταρα, όπου αποσυντίθεται σε δύο ενώσεις, τη μουστάρδα φωσφοραμίδης και την ακρολεΐνη.[37] Οι δραστικοί μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες και κατανέμονται σε όλους τους ιστούς, θεωρείται ότι διασχίζουν τον πλακούντα και είναι γνωστό ότι υπάρχουν στο μητρικό γάλα.[38]

Είναι ειδικά στην ομάδα φαρμάκων οξαζαφωσφορίνης.[39]

Οι μεταβολίτες της κυκλοφωσφαμίδης απεκκρίνονται πρωτίστως στα ούρα αμετάβλητοι και η δοσολογία του φαρμάκου θα πρέπει να προσαρμόζεται κατάλληλα στη ρύθμιση της νεφρικής δυσλειτουργίας.[40] Φάρμακα που μεταβάλλουν τη δραστηριότητα των ηπατικών μικροσωμικών ενζύμων (π.χ. αλκοόλ, βαρβιτουρικά, ριφαμπικίνη ή φαινυτοΐνη ) μπορεί να οδηγήσουν σε επιταχυνόμενο μεταβολισμό της κυκλοφωσφαμίδης στους ενεργούς μεταβολίτες της, αυξάνοντας τόσο τις φαρμακολογικές όσο και τις τοξικές επιδράσεις του φαρμάκου. Εναλλακτικά, φάρμακα που αναστέλλουν τα ηπατικά μικροσωμικά ένζυμα (π.χ. κορτικοστεροειδή, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά ή αλλοπουρινόλη ) έχουν ως αποτέλεσμα βραδύτερη μετατροπή της κυκλοφωσφαμίδης στους μεταβολίτες της και κατά συνέπεια μείωση των θεραπευτικών και τοξικών επιδράσεων.[41]

Μηχανισμός δράσηςΕπεξεργασία

Η κύρια επίδραση της κυκλοφωσφαμίδης οφείλεται στον μεταβολίτη μουστάρδα φωσφοραμίδης. Αυτός ο μεταβολίτης σχηματίζεται μόνο σε κύτταρα που έχουν χαμηλά επίπεδα ALDH. Η μουστάρδα φωσφοραμίδης σχηματίζει διασταυρούμενους συνδέσμους στο DNA τόσο μεταξύ όσο και εντός των κλώνων DNA σε θέσεις Ν-7 της γουανίνης (γνωστές ως διασταυρούμενες διασυνδέσεις ενδοκλωνικού και ενδοσυστήματος αντίστοιχα). Αυτό είναι μη αναστρέψιμο και οδηγεί σε απόπτωση των κυττάρων.[42]

Η κυκλοφωσφαμίδη έχει σχετικά μικρή χαρακτηριστική τοξικότητα χημειοθεραπείας καθώς η ALDH υπάρχουν σε σχετικά μεγάλες συγκεντρώσεις στα βλαστικά κύτταρα του μυελού των οστών, στο ήπαρ και στο εντερικό επιθήλιο. Η ALDH προστατεύει αυτούς τους ενεργά πολλαπλασιαζόμενους ιστούς από τις τοξικές επιδράσεις της φωσφοραμιδικής μουστάρδας και της ακρολεΐνης μετατρέποντας την αλδοφωσφαμίδη σε καρβοξυκυκλοφωσφαμίδη που δεν τροποποιείται στους τοξικούς μεταβολίτες φωσφοραμιδική μουστάρδα και ακρολεΐνη. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η καρβοξυκυκλοφωσφαμίδη δεν μπορεί να υποστεί β-απομάκρυνση (το καρβοξυλικό δρα ως ομάδα που δίδει ηλεκτρόνια, εξουδετερώνοντας το δυναμικό μετασχηματισμού), αποτρέποντας την ενεργοποίηση της μουστάρδας αζώτου και επακόλουθη αλκυλίωση.[24][43][44]

Η κυκλοφωσφαμίδη προκαλεί ευεργετικά ανοσοτροποποιητικά αποτελέσματα στην προσαρμοστική ανοσοθεραπεία. Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν:[45]

  1. Εξάλειψη των Τ ρυθμιστικών κυττάρων (CD4 + CD25 + Τ κύτταρα)
  2. Επαγωγή των αυξητικών παραγόντων Τ κυττάρων, όπως IFN τύπου Ι ή / και
  3. Βελτιωμένη μεταμόσχευση των επιφανειακά μεταφερθέντων, αντιδραστικών Τ κυττάρων με τη δημιουργία ενός ανοσολογικού χώρου.

ΠαραπομπέςΕπεξεργασία

  1. «NCI Drug Dictionary». National Cancer Institute. 2 Φεβρουαρίου 2011. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Απριλίου 2015. Ανακτήθηκε στις 20 Δεκεμβρίου 2016. 
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 «Cyclophosphamide». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2 Ιανουαρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 8 Δεκεμβρίου 2016. 
  3. 3,0 3,1 «Updates in ANCA-associated vasculitis». European Journal of Rheumatology 3 (3): 122–133. September 2016. doi:10.5152/eurjrheum.2015.0043. PMID 27733943. 
  4. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  5. 5,0 5,1 5,2 Brayfield, A, επιμ. (9 Ιανουαρίου 2017). «Cyclophosphamide: Martindale: The Complete Drug Reference». MedicinesComplete. London, UK: Pharmaceutical Press. Ανακτήθηκε στις 12 Αυγούστου 2017. 
  6. Brenner & Rector's The Kidney (11th έκδοση). Philadelphia: Elsevier. 2020. σελίδες 1007–1091. ISBN 978-0-323-53265-5. 
  7. «Goodpasture Syndrome (Anti-glomerular Basement Membrane Antibody Disease)». StatPearls. Treasure Island, USA: StatPearls Publishing. 2019. 
  8. La Mantia, L.; Milanese, C.; Mascoli, N.; D'Amico, R.; Weinstock-Guttman, B. (2007-01-24). «Cyclophosphamide for multiple sclerosis». Cochrane Database of Systematic Reviews (1): CD002819. doi:10.1002/14651858.CD002819.pub2. ISSN 1469-493X. PMID 17253481. 
  9. «Research and therapeutics-traditional and emerging therapies in systemic lupus erythematosus». Rheumatology 56 (suppl_1): i100–i113. April 2017. doi:10.1093/rheumatology/kew417. PMID 28375452. 
  10. Singh, Jasvinder A.; Hossain, Alomgir; Kotb, Ahmed; Wells, George A. (2016). «Comparative effectiveness of immunosuppressive drugs and corticosteroids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis» (στα αγγλικά). Systematic Reviews 5 (1): 155. doi:10.1186/s13643-016-0328-z. ISSN 2046-4053. PMID 27619512. PMC 5020478. http://systematicreviewsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13643-016-0328-z. 
  11. «Immunoglobulin light chain amyloidosis: 2014 update on diagnosis, prognosis, and treatment». American Journal of Hematology 89 (12): 1132–40. December 2014. doi:10.1002/ajh.23828. PMID 25407896. 
  12. «The evolution of T-cell depletion in haploidentical stem-cell transplantation». British Journal of Haematology 172 (5): 667–84. March 2016. doi:10.1111/bjh.13868. PMID 26684279. 
  13. «HLA-haploidentical blood or marrow transplantation with high-dose, post-transplantation cyclophosphamide». Bone Marrow Transplantation 50 Suppl 2: S31–6. June 2015. doi:10.1038/bmt.2015.92. PMID 26039204. 
  14. «Haploidentical bone marrow and stem cell transplantation: experience with post-transplantation cyclophosphamide». Seminars in Hematology 53 (2): 90–7. April 2016. doi:10.1053/j.seminhematol.2016.01.005. PMID 27000732. 
  15. «Apparent cyclophosphamide (cytoxan) embryopathy: a distinct phenotype?». American Journal of Medical Genetics 86 (3): 237–41. September 1999. doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19990917)86:3<237::AID-AJMG8>3.0.CO;2-V. PMID 10482872. 
  16. «Toxicity profiles of disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis». The Journal of Rheumatology 18 (2): 188–94. February 1991. PMID 1673721. 
  17. «The problem of permanent bone marrow damage after cytotoxic drug treatment». Oncology 41 (3): 180–4. 1984. doi:10.1159/000225819. PMID 6374556. 
  18. «Risk of serious infections with immunosuppressive drugs and glucocorticoids for lupus nephritis: a systematic review and network meta-analysis». BMC Medicine 14 (1): 137. September 2016. doi:10.1186/s12916-016-0673-8. PMID 27623861. 
  19. «Pulmonary effects of cytotoxic agents other than bleomycin». Clinics in Chest Medicine 11 (1): 31–54. March 1990. PMID 1691069. 
  20. «Lung toxicity associated with cyclophosphamide use. Two distinct patterns». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 154 (6 Pt 1): 1851–6. December 1996. doi:10.1164/ajrccm.154.6.8970380. PMID 8970380. 
  21. «Cardiotoxicity of cancer therapy». Journal of Clinical Oncology 23 (30): 7685–96. October 2005. doi:10.1200/JCO.2005.08.789. PMID 16234530. 
  22. «Water intoxication following moderate-dose intravenous cyclophosphamide». Archives of Internal Medicine 145 (3): 548–9. March 1985. doi:10.1001/archinte.145.3.548. PMID 3977522. 
  23. «Water intoxication induced by low-dose cyclophosphamide in two patients with systemic lupus erythematosus». Lupus 12 (8): 636–9. 2003. doi:10.1191/0961203303lu421cr. PMID 12945725. 
  24. 24,0 24,1 «Cyclophosphamide and cancer: golden anniversary». Nature Reviews. Clinical Oncology 6 (11): 638–47. November 2009. doi:10.1038/nrclinonc.2009.146. PMID 19786984. 
  25. «Incidence and prevention of bladder toxicity from cyclophosphamide in the treatment of rheumatic diseases: a data-driven review». Arthritis and Rheumatism 62 (1): 9–21. January 2010. doi:10.1002/art.25061. PMID 20039416. 
  26. «Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis». Lancet 340 (8822): 741–5. September 1992. doi:10.1016/0140-6736(92)92292-n. PMID 1356175. https://zenodo.org/record/1258313. 
  27. «Risk factors for serious infection during treatment with cyclophosphamide and high-dose corticosteroids for systemic lupus erythematosus». Arthritis and Rheumatism 39 (9): 1475–82. September 1996. doi:10.1002/art.1780390906. PMID 8814058. 
  28. «When is it safe to stop Pneumocystis jiroveci pneumonia prophylaxis? Insights from three cases complicating autoimmune diseases». Arthritis and Rheumatism 59 (7): 1034–9. July 2008. doi:10.1002/art.23822. PMID 18576286. 
  29. «Frequency, risk factors and prophylaxis of infection in ANCA-associated vasculitis». European Journal of Clinical Investigation 45 (3): 346–68. March 2015. doi:10.1111/eci.12410. PMID 25627555. 
  30. «NIH conference. Lupus nephritis». Annals of Internal Medicine 106 (1): 79–94. January 1987. doi:10.7326/0003-4819-106-1-79. PMID 3789582. 
  31. «Clinical pharmacokinetics of depot leuprorelin». Clinical Pharmacokinetics 41 (7): 485–504. 2002. doi:10.2165/00003088-200241070-00003. PMID 12083977. 
  32. «Hematologic malignant neoplasms after drug exposure in rheumatoid arthritis». Archives of Internal Medicine 168 (4): 378–81. February 2008. doi:10.1001/archinternmed.2007.107. PMID 18299492. 
  33. «Effects of cyclophosphamide on the development of malignancy and on long-term survival of patients with rheumatoid arthritis. A 20-year followup study». Arthritis and Rheumatism 38 (8): 1120–7. August 1995. doi:10.1002/art.1780380815. PMID 7639809. 
  34. «Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia». Hematology. American Society of Hematology. Education Program 2007: 453–9. 2007. doi:10.1182/asheducation-2007.1.453. PMID 18024664. 
  35. «Enzymatic basis of cyclophosphamide activation by hepatic microsomes of the rat». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 174 (2): 206–10. August 1970. PMID 4393764. http://jpet.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=4393764. 
  36. «Prodrugs--from serendipity to rational design». Pharmacological Reviews 63 (3): 750–71. September 2011. doi:10.1124/pr.110.003459. PMID 21737530. 
  37. «Metabolism and pharmacokinetics of oxazaphosphorines». Clinical Pharmacokinetics 38 (4): 291–304. April 2000. doi:10.2165/00003088-200038040-00001. PMID 10803453. 
  38. «Cyclophosphamide in human milk». Lancet 1 (7705): 912. May 1971. doi:10.1016/s0140-6736(71)92474-3. PMID 4102054. 
  39. Giraud, B (2010), «Oxazaphosphorines: new therapeutic strategies for an old class of drugs», Expert Opin Drug Metab Toxicol 6 (8): 919–938, doi:10.1517/17425255.2010.487861, PMID 20446865 
  40. «Cyclophosphamide pharmacokinetics and dose requirements in patients with renal insufficiency». Kidney International 61 (4): 1495–501. April 2002. doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00279.x. PMID 11918757. 
  41. «Importance of pharmacokinetic studies on cyclophosphamide (NSC-26271) in understanding its cytotoxic effect». Cancer Treatment Reports 60 (4): 395–401. April 1976. PMID 1277213. 
  42. «Mechanisms of action of, and modes of resistance to, alkylating agents used in the treatment of haematological malignancies». Blood Reviews 6 (3): 163–73. September 1992. doi:10.1016/0268-960X(92)90028-O. PMID 1422285. 
  43. «Aldehyde dehydrogenase activity as the basis for the relative insensitivity of murine pluripotent hematopoietic stem cells to oxazaphosphorines». Biochemical Pharmacology 34 (19): 3465–71. October 1985. doi:10.1016/0006-2952(85)90719-1. PMID 2996550. 
  44. «Cyclophosphamide (NSC-26271)-related phosphoramide mustards- recent advances and historical perspective». Cancer Treatment Reports 60 (4): 337–46. April 1976. PMID 1277209. 
  45. «Immunomodulatory effects of cyclophosphamide and implementations for vaccine design». Seminars in Immunopathology 33 (4): 369–83. July 2011. doi:10.1007/s00281-011-0245-0. PMID 21611872.