Οι πορφυρίες είναι μια ομάδα ηπατικών διαταραχών στις οποίες ουσίες που ονομάζονται πορφυρίνες συσσωρεύονται στο σώμα, επηρεάζοντας αρνητικά το δέρμα ή το νευρικό σύστημα.[1] Οι τύποι που επηρεάζουν το νευρικό σύστημα είναι επίσης γνωστοί ως οξείες πορφυρίες, καθώς τα συμπτώματα έχουν ταχεία έναρξη και μικρή διάρκεια. Τα συμπτώματα μιας προσβολής περιλαμβάνουν κοιλιακό άλγος, πόνο στο στήθος, έμετο, σύγχυση, δυσκοιλιότητα, πυρετό, υψηλή αρτηριακή πίεση και υψηλό καρδιακό ρυθμό.[2] Οι προσβολές συνήθως διαρκούν ημέρες έως εβδομάδες. Οι επιπλοκές μπορεί να περιλαμβάνουν παράλυση, χαμηλά επίπεδα νατρίου στο αίμα και επιληπτικές κρίσεις.[4] Οι προσβολές μπορεί να προκληθούν από αλκοόλ, κάπνισμα, ορμονικές αλλαγές, νηστεία, στρες ή ορισμένα φάρμακα. Εάν το δέρμα επηρεαστεί, ενδέχεται να εμφανιστούν φουσκάλες ή κνησμός με την έκθεση στο φως του ήλιου.

Πορφυρία
Αριστερά ούρα την πρώτη ημέρα και δεξιά ούρα την τρίτη ημέρα μετά από έκθεση σε ήλιο, δείχνοντας την κλασσική αλλαγή χρώματος σε πορφυρό.
ΕιδικότηταΑιματολογία, δερματολογία, νευρολογία
ΣυμπτώματαΑνάλογα με τον υπότυπο - κοιλιακός πόνος, θωρακικός πόνος, εμετοί, σύγχυση, δυσκοιλιότητα, πυρετός, σπασμοί, φουσκάλες μετά από έκθεση στο ηλιακό φώς[1][2]
Συνήθης έναρξηΕπαναλαμβανόμενες προσβολές που διαρκούν από ημέρες μέχρι εβδομάδες[2]
ΑίτιαΣυνήθως γενετικά[2]
Διαγνωστική μέθοδοςΕξετάσεις αίματος, ούρων και κοπράνων, γενετικός έλεγχος[2]
Διαφορική διάγνωσηΔηλητηρίαση από μόλυβο, αλκοολική ηπατική νόσος[3]
ΘεραπείαΑνάλογα με τον τύπο και συμπτωμάτων[2]
Νοσηρότητα1 με 100 ανά 50.000 άτομα[1]
Ταξινόμηση

Οι περισσότεροι τύποι πορφυρίας κληρονομούνται από έναν ή και τους δύο γονείς ενός ατόμου και οφείλονται σε μια μετάλλαξη σε ένα από τα γονίδια που δημιουργούν την αίμη.[2] Μπορούν να κληρονομηθούν με αυτοσωμικό κυρίαρχο, αυτοσωμικό υπολειπόμενο ή φυλοσύνδετο κυρίαρχο τρόπο.[1] Ένας τύπος, η όψιμη (ή βραδεία) δερματική πορφυρία, μπορεί επίσης να οφείλεται σε αυξημένο σίδηρο στο ήπαρ, ηπατίτιδα C, αλκοόλ ή HIV/AIDS. Ο υποκείμενος μηχανισμός έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της ποσότητας της αίμης που παράγεται και τη συσσώρευση ουσιών που εμπλέκονται στην παραγωγή της αίμης. Οι πορφυρίες μπορούν επίσης να ταξινομηθούν από το εάν επηρεάζεται το συκώτι ή ο μυελός των οστών. Η διάγνωση γίνεται συνήθως με εξετάσεις αίματος, ούρων και κοπράνων. Ο γενετικός έλεγχος μπορεί να γίνει για τον προσδιορισμό της συγκεκριμένης μετάλλαξης

Η θεραπεία εξαρτάται από τον τύπο της πορφυρίας και τα συμπτώματα του ατόμου.[2] Η θεραπεία της πορφυρίας του δέρματος γενικά περιλαμβάνει την αποφυγή του ηλιακού φωτός, ενώ η θεραπεία για την οξεία πορφυρία μπορεί να περιλαμβάνει χορήγηση ενδοφλέβιας αίμης ή διαλύματος γλυκόζης. Σπάνια, μπορεί να πραγματοποιηθεί μεταμόσχευση ήπατος.

Ο ακριβής επιπολασμός της πορφυρίας είναι ασαφής, αλλά εκτιμάται ότι επηρεάζει μεταξύ 1 και 100 ανά 50.000 άτομα. Οι τιμές είναι διαφορετικές σε όλο τον κόσμο.[2] Η όψιμη δερματική πορφυρία πιστεύεται ότι είναι ο πιο κοινός τύπος.[1] Η ασθένεια περιγράφηκε ήδη από το 370 π.Χ. από τον Ιπποκράτη. Ο υποκείμενος μηχανισμός περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Γερμανό φυσιολόγο και χημικό Φέλιξ Χοπ-Σέιλερ το 1871. Το όνομα πορφυρία προέρχεται από την ελληνική λέξη πορφύρα, που σημαίνει «μωβ», μια αναφορά στο χρώμα των ούρων που μπορεί να υπάρχει κατά τη διάρκεια μιας έξαρσης.[5]

Σημεία και συμπτώματαΕπεξεργασία

 
Δερματικό εξάνθημα σε άτομο με πορφυρία

Οξείες πορφυρίεςΕπεξεργασία

Η οξεία διαλείπουσα πορφυρία (AIP), η ποικίλη πορφυρία (VP), η πορφυρία ανεπάρκειας αφυδατάσης αμινολεβουλινικού οξέος (ALAD) και η κληρονομική κοπροπορφυρία (HCP). Αυτές οι ασθένειες επηρεάζουν κυρίως το νευρικό σύστημα, με αποτέλεσμα επεισοδιακές κρίσεις γνωστές ως οξείες προσβολές. Το κύριο σύμπτωμα μιας οξείας προσβολής είναι ο κοιλιακός πόνος, που συχνά συνοδεύεται από έμετο, υπέρταση (αυξημένη αρτηριακή πίεση) και ταχυκαρδία (ένας ασυνήθιστα γρήγορος καρδιακός ρυθμός).[4]

Δεδομένων των πολλών παρουσιάσεων και της σχετικά χαμηλής συχνότητας της πορφυρίας, οι ασθενείς μπορεί αρχικά να υποπτεύονται ότι έχουν άλλες, άσχετες καταστάσεις. Για παράδειγμα, η πολυνευροπάθεια της οξείας πορφυρίας μπορεί να εκληφθεί ως σύνδρομο Γκιλαίν-Μπαρέ και συνήθως συνιστάται ο έλεγχος πορφυρίας σε αυτές τις περιπτώσεις.[6] Η αύξηση του αμινολεβουλινικού οξέος από τη διακοπή της σύνθεσης αίμης που προκαλείται από μόλυβδο οδηγεί σε δηλητηρίαση από μόλυβδο που έχει συμπτώματα παρόμοια με την οξεία πορφυρία.[7][8][9][10][11][12]

Χρόνιες πορφυρίεςΕπεξεργασία

Οι μη οξείες πορφυρίες είναι κυρίαρχη φυλοσύνδετη πρωτοπορφυρία (XLDPP), η συγγενής ερυθροποιητική πορφυρία (CEP), η όψιμη δερμαρτική πορφυρία (PCT) και η ερυθροποιητική πρωτοπορφυρία (ΕΡΡ). Καμία από αυτές δεν σχετίζεται με οξείες επιθέσεις. Η κύρια εκδήλωσή τους είναι με δερματικές εκδηλώσεις. Για αυτόν τον λόγο, αυτές οι τέσσερις πορφυρίες - μαζί με δύο οξείες πορφυρίες, τις VP και HCP, που μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν δερματικές εκδηλώσεις - μερικές φορές ονομάζονται δερματικές πορφυρίες.

ΑιτίαΕπεξεργασία

Οι πορφυρίες θεωρούνται γενικά γενετικής φύσης. 

ΓενετικήΕπεξεργασία

Οι υπότυποι των πορφυριών εξαρτώνται από το ποιο ένζυμο είναι ανεπαρκές.

Τύπος πορφυρίας Ανεπαρκές ένζυμο Τύπος πορφυρίας Κληρονομία Συμπτώματα Επιπολασμός
Πορφυρία ανεπάρκειας αμινοβουλινικής αφυδατάσης (ALADP) 5-αμινολεβουλινική αφυδατάση (ALAD) Ηπατικός Αυτοσωματική υπολειπόμενη[13] Κοιλιακός πόνος, νευροπάθεια Εξαιρετικά σπάνια; λιγότερες από 10 περιπτώσεις έχουν αναφερθεί ποτέ.
Οξεία διαλείπουσα πορφυρία (AIP) Συνθετάση υδροξυμεθυλπιλανίου (HMBS) προηγουμένως πορμινοπιλανογόνο αποαμινάση Ηπατικός Αυτοσωματική κυρίαρχη Περιοδικός κοιλιακός πόνος, περιφερική νευροπάθεια, ψυχιατρικές διαταραχές, ταχυκαρδία 1 στα 10.000 –20.000
Συγγενής ερυθροποιητική πορφυρία (CEP) ουροπορφυρογόνο συνθετάση (UROS) Ερυθροποιητική Αυτοσωματική υπολειπόμενη Σοβαρή φωτοευαισθησία με ερύθημα, πρήξιμο και φουσκάλες. Αιμολυτική αναιμία, σπληνομεγαλία 1 στα 1.000.000 ή λιγότερο.[14]
Porphyria cutanea tarda (PCT) ουροπορφυρογόνο αποκαρβοξυλάση (UROD) Ηπατικός Περίπου 80% σποραδικά,[15] 20% Αυτοσωματικά κυρίαρχα Φωτοευαισθησία με κυστίδια και bullae 1 στα 10.000
Κληρονομική κοπροφορία (HCP) οξειδάση του κοπροπορφυρογόνου (CPOX) Ηπατικός Αυτοσωματική κυρίαρχη Φωτοευαισθησία, νευρολογικά συμπτώματα, κολικοί 1 στα 500.000
Αρδεροπορφυρία οξειδάση του κοπροπορφυρογόνου (CPOX) Ερυθροποιητική Αυτοσωματική υπολειπόμενη Ίκτερος, αναιμία, διογκωμένο ήπαρ και σπλήνας, συχνά νεογνικά. Φωτοευαισθησία αργότερα. Εξαιρετικά σπάνιο; λιγότερες από 10 περιπτώσεις έχουν αναφερθεί ποτέ.
Ποικίλη πορφυρία (VP) πρωτοπορφυρογόνο οξειδάση (PPOX) Ηπατικός Αυτοσωματική κυρίαρχη[16] Φωτοευαισθησία, νευρολογικά συμπτώματα, αναπτυξιακή καθυστέρηση 1 στα 300 στη Νότια Αφρική
1 στα 75.000 στη Φινλανδία[17]
Ερυθροποιητική πρωτοπορφυρία (EPP) φερροχηλατάση (FECH) Ερυθροποιητική Αυτοσωματική υπολειπόμενη Φωτοευαισθησία με δερματικές βλάβες. Χολόλιθοι, ήπια δυσλειτουργία του ήπατος 1 στα 75.000[18] –200.000

Η φυλοσύνδετη κυρίαρχη πρωτοπορφυρία είναι μια σπάνια μορφή ερυθροποιητικής πρωτοπορφυρίας που προκαλείται από μια μετάλλαξη που αυξάνει τη λειτουργικότητα της ALAS2 και χαρακτηρίζεται από σοβαρή φωτοευαισθησία.[19][20]

Στους αυτοσωματικούς υπολειπόμενους τύπους, εάν ένα άτομο κληρονομεί ένα μόνο γονίδιο μπορεί να γίνει φορέας. Γενικά δεν έχουν συμπτώματα, αλλά μπορεί να μεταδώσουν το γονίδιο στους απογόνους.[21]

ΕνεργοποιητέςΕπεξεργασία

Η οξεία πορφυρία μπορεί να προκληθεί από μια σειρά φαρμάκων, τα περισσότερα από τα οποία πιστεύεται ότι την προκαλούν αλληλεπιδρώντας με ένζυμα στο ήπαρ που περιέχουν αίμη. Τέτοια φάρμακα περιλαμβάνουν:[22][23][24]

ΠαθογένεσηΕπεξεργασία

Στους ανθρώπους, οι πορφυρίνες είναι οι κύριοι πρόδρομοι της αίμης, ένα βασικό συστατικό της αιμοσφαιρίνης, της μυοσφαιρίνης, της καταλάσης, της υπεροξειδάσης και των κυτοχρωμάτων του ήπατος P450. 

Το σώμα απαιτεί πορφυρίνες για την παραγωγή αίμης, η οποία χρησιμοποιείται μεταξύ άλλων για τη μεταφορά οξυγόνου στο αίμα, αλλά στις πορφυρίες υπάρχει μια έλλειψη (κληρονομική ή επίκτητη) των ενζύμων που μετασχηματίζουν τις διάφορες πορφυρίνες σε άλλες, οδηγώντας σε ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα μίας ή περισσοτέρων από αυτές τις ουσίες. Οι πορφυρίες ταξινομούνται με δύο τρόπους, ανά συμπτώματα και από παθοφυσιολογία. Φυσιολογικά, οι πορφυρίες ταξινομούνται ως ηπατικές ή ερυθροποιητικές με βάση τις θέσεις συσσώρευσης των πρόδρομων της αίμης, είτε στο ήπαρ είτε στον μυελό των οστών και στα ερυθρά αιμοσφαίρια.[25]

Η ανεπάρκεια των ενζύμων της οδού πορφυρίνης οδηγεί σε ανεπαρκή παραγωγή αίμης. Η αίμη παίζει κεντρικό ρόλο στον κυτταρικό μεταβολισμό. Αυτό δεν είναι το κύριο πρόβλημα στις πορφυρίες. τα περισσότερα ένζυμα σύνθεσης αίμης –έστω και δυσλειτουργικά ένζυμα– έχουν αρκετή υπολειμματική δραστηριότητα για να βοηθήσουν στη βιοσύνθεση της αίμης. Το κύριο πρόβλημα σε αυτές τις ανεπάρκειες είναι η συσσώρευση πορφυρινών, προδρόμων της αίμης, οι οποίες είναι τοξικές για τους ιστούς σε υψηλές συγκεντρώσεις. Οι χημικές ιδιότητες αυτών των ενδιαμέσων καθορίζουν τη θέση συσσώρευσης, είτε προκαλούν φωτοευαισθησία, και εάν το ενδιάμεσο εκκρίνεται (στα ούρα ή στα κόπρανα).

ΔιάγνωσηΕπεξεργασία

Η πορφυρία διαγιγνώσκεται μέσω βιοχημικής ανάλυσης αίματος, ούρων και κοπράνων.[14][26] Γενικά, η εκτίμηση του πορφυροχολινογόνου (PBG) στα ούρα είναι το πρώτο βήμα εάν υπάρχει υποψία οξείας πορφυρίας. Ως αποτέλεσμα της ανατροφοδότησης, η μειωμένη παραγωγή αίμης οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή προδρόμων, και το PBG είναι μία από τις πρώτες ουσίες στην πορεία σύνθεσης των πορφυρινών.[27] Σε σχεδόν όλες τις περιπτώσεις οξέων συνδρόμων πορφυρίας, το PBG ούρων είναι σημαντικά αυξημένο εκτός από την πολύ σπάνια ανεπάρκεια αφυδρατάσης ALA ή σε ασθενείς με συμπτώματα λόγω κληρονομικής τυροσιναιμίας τύπου Ι.[28] Σε περιπτώσεις πορφυρίας που προκαλείται από δηλητηρίαση από υδράργυρο ή αρσενικό, εμφανίζονται και άλλες αλλαγές στα προφίλ πορφυρίνης, κυρίως αυξήσεις των ουροπορφυρινών I & III, των κοπροπορφυρινών I & III και της προ-κοπροπορφυρίνης.[29]

Δεδομένου ότι οι περισσότερες πορφυρίες είναι σπάνιες καταστάσεις, τα εργαστήρια των γενικών νοσοκομείων συνήθως δεν έχουν την εμπειρία, την τεχνολογία ή το χρόνο προσωπικού για τη διεξαγωγή δοκιμών πορφυρίας. Γενικά, ο έλεγχος περιλαμβάνει την αποστολή δειγμάτων αίματος, κοπράνων και ούρων σε εργαστήριο αναφοράς.[14] Όλα τα δείγματα για την ανίχνευση πορφυρινών πρέπει να αντιμετωπίζονται σωστά. Τα δείγματα πρέπει να λαμβάνονται κατά τη διάρκεια οξείας επίθεσης. Διαφορετικά μπορεί να προκύψει ένα ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα. Τα δείγματα πρέπει να προστατεύονται από το φως και να ψύχονται ή να διατηρούνται.

ΔιαχείρισηΕπεξεργασία

Οξεία πορφυρίαΕπεξεργασία

Χορήγηση υδατανθράκωνΕπεξεργασία

Συχνά, απαιτείται εμπειρική θεραπεία εάν η διαγνωστική υποψία για πορφυρία είναι υψηλή, καθώς οι οξείες προσβολές μπορεί να είναι θανατηφόρες. Συνιστάται συνήθως μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες. Σε σοβαρές προσβολές, ξεκινά μια έγχυση δεξτρόζης 10%, η οποία μπορεί να βοηθήσει στην ανάκαμψη καταστέλλοντας τη σύνθεση αίμης, η οποία με τη σειρά της μειώνει το ρυθμό συσσώρευσης πορφυρίνης. Ωστόσο, αυτό μπορεί να επιδεινώσει περιπτώσεις χαμηλών επιπέδων νατρίου στο αίμα ( υπονατριαιμία ) και θα πρέπει να γίνεται με εξαιρετική προσοχή καθώς μπορεί να αποβεί μοιραία.[30]

Ανάλογα αίμηςΕπεξεργασία

Η αιμάτινη (εμπορική ονομασία Panhematin) και αργινική αίμη (εμπορική ονομασία NormoSang) είναι τα φάρμακα εκλογής στην οξεία πορφυρία, στις Ηνωμένες Πολιτείες και το Ηνωμένο Βασίλειο, αντίστοιχα. Αυτά τα φάρμακα πρέπει να χορηγούνται πολύ νωρίς σε μια προσβολή για να είναι αποτελεσματικά. Η αποτελεσματικότητα ποικίλλει μεταξύ των ατόμων. Δεν είναι θεραπευτικά φάρμακα, αλλά μπορούν να μειώσουν την διάρκεια και την ένταση μιας προσβολής. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες αλλά μπορεί να είναι σοβαρές. Αυτές οι σαν-αίμη ουσίες αναστέλλουν θεωρητικά τη συνθετάση ALA και συνεπώς τη συσσώρευση τοξικών προδρόμων. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, οι προμήθειες NormoSang διατηρούνται σε δύο εθνικά κέντρα. Η παροχή έκτακτης ανάγκης είναι διαθέσιμη από το St Thomas's Hospital, Λονδίνο.[31] Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η Lundbeck κατασκευάζει και προμηθεύει Panhematin για έγχυση.[32]

ΣιμετιδίνηΕπεξεργασία

Η σιμετιδίνη έχει επίσης αναφερθεί ότι είναι αποτελεσματική στην οξεία πορφυρική κρίση και πιθανώς αποτελεσματική για μακροχρόνια προφύλαξη.[33]

Γρήγορη ταυτοποίησηΕπεξεργασία

Συνιστάται σε ασθενείς με ιστορικό οξείας πορφυρίας, ακόμη και γενετικών φορέων, να φορούν ειδοποιητικό βραχιόλι ή άλλη ταυτότητα ανά πάσα στιγμή. Αυτό συμβαίνει σε περίπτωση που εμφανίσουν σοβαρά συμπτώματα ή σε περίπτωση ατυχημάτων όπου υπάρχει πιθανότητα έκθεσης σε φάρμακα, και ως αποτέλεσμα δεν είναι σε θέση να εξηγήσουν την κατάστασή τους σε επαγγελματίες του τομέα της υγείας. Ορισμένα φάρμακα αντενδείκνυται απολύτως για ασθενείς με οποιαδήποτε μορφή πορφυρίας.[34]

Νευρολογικές και ψυχιατρικές διαταραχέςΕπεξεργασία

Οι ασθενείς που παρουσιάζουν συχνές προσβολές μπορούν να αναπτύξουν χρόνιο νευροπαθητικό πόνο στα άκρα καθώς και χρόνιο πόνο στην κοιλιά.[35] Η εντερική ψευδο-απόφραξη, ο ειλεός, ο εγκολεασμός, η υπογαγλίωση και εγκόπρηση σε παιδιά έχουν συνδεθεί με πορφυρίες. Αυτό πιστεύεται ότι οφείλεται σε βλάβες στους νευράξονες στις πληγείσες περιοχές του νευρικού συστήματος και στη δυσλειτουργία του κολπικού νεύρου. Η θεραπεία του πόνου με μακράς δράσης οπιοειδή, όπως η μορφίνη, συχνά ενδείκνυται και, σε περιπτώσεις όπου υπάρχει κρίση ή νευροπάθεια, η γκαμπαπεντίνη είναι γνωστό ότι βελτιώνει την έκβαση.[36]

Οι επιληπτικές κρίσεις συχνά συνοδεύουν αυτήν την ασθένεια. Τα περισσότερα φάρμακα κατάσχεσης επιδεινώνουν αυτήν την κατάσταση. Η θεραπεία μπορεί να είναι προβληματική: ειδικά τα βαρβιτουρικά πρέπει να αποφεύγονται. Ορισμένες βενζοδιαζεπίνες είναι ασφαλείς και, όταν χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με νεότερα αντιεπιληπτικά φάρμακα, όπως η γκαμπαπεντίνη, προσφέρουν μια πιθανή αγωγή για τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Η γκαμπαπεντίνη έχει το πρόσθετο χαρακτηριστικό ότι βοηθά στη θεραπεία ορισμένων ειδών νευροπαθητικού πόνου.[36] Το θειικό μαγνήσιο και βρωμίδια έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί σε επιληπτικές κρίσεις πορφυρίας. Ωστόσο, η ανάπτυξη επιληπτικής κατάστασης στην πορφυρία ενδέχεται να μην ανταποκρίνεται μόνο στο μαγνήσιο. Η προσθήκη αιματίνης ή αργινικής αίμης έχει χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της επιληπτικής κατάστασης.[37]

Η κατάθλιψη συχνά συνοδεύει την ασθένεια και αντιμετωπίζεται καλύτερα με τη θεραπεία των προσβλητικών συμπτωμάτων και, εάν χρειαστεί, η συνετή χρήση αντικαταθλιπτικών. Ορισμένα ψυχοτρόπα φάρμακα είναι πορφυρογεννητικά, περιορίζοντας το θεραπευτικό πεδίο. Μπορεί να εμφανιστούν και άλλα ψυχιατρικά συμπτώματα όπως άγχος, ανησυχία, αϋπνία, κατάθλιψη, μανία, παραισθήσεις, αυταπάτες, σύγχυση, κατατονία και ψύχωση.[38]

Υποκείμενη ηπατική νόσοςΕπεξεργασία

Ορισμένες ηπατικές ασθένειες μπορεί να προκαλέσουν πορφυρία ακόμη και απουσία γενετικής προδιάθεσης. Αυτές περιλαμβάνουν τις αιμοχρωμάτωση και ηπατίτιδα C. Μπορεί να απαιτείται θεραπεία για την υπερφόρτωση σιδήρου.[2]

Οι ασθενείς με οξεία πορφυρία (AIP, HCP, VP) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για τη ζωή τους για ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (πρωτοπαθής καρκίνος του ήπατος) και μπορεί να απαιτούν παρακολούθηση. Δεν χρειάζεται να υπάρχουν άλλοι τυπικοί παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του ήπατος.[2]

Ερυθροποιητική πορφυρίαΕπεξεργασία

Αυτές σχετίζονται με τη συσσώρευση πορφυρινών σε ερυθροκύτταρα και είναι σπάνιες.

Ο πόνος, το κάψιμο, το πρήξιμο και ο κνησμός που εμφανίζονται σε ερυθροποιητικές πορφυρίες γενικά απαιτούν αποφυγή έντονης ηλιακής ακτινοβολίας. Τα περισσότερα είδη αντηλιακών δεν είναι αποτελεσματικά, αλλά τα μακρυμάνικα πουκάμισα, τα καπέλα, οι μπαντάνες και τα γάντια με βαθμολογία SPF μπορούν να βοηθήσουν. Η χλωροκίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αύξηση της έκκρισης πορφυρίνης σε ορισμένες πορφυρίες.[14] Η μετάγγιση αίματος χρησιμοποιείται περιστασιακά για την καταστολή της έμφυτης παραγωγής αίμης.

Η πιο σπάνια είναι η συγγενής ερυθροποιητική πορφυρία (CEP), αλλιώς γνωστή ως νόσος του Γκύντερ. Τα σημάδια μπορεί να εμφανίζονται από τη γέννηση και περιλαμβάνουν σοβαρή φωτοευαισθησία, καστανά δόντια που φθορίζουν στο υπεριώδες φως λόγω της εναπόθεσης πορφυρινών τύπου 1 και μετέπειτα υπερτρίχωση. Συνήθως αναπτύσσεται αιμολυτική αναιμία. Η φαρμακευτική ουσία βήτα καροτένιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη θεραπεία της.[39] Η μεταμόσχευση μυελού των οστών ήταν επίσης επιτυχής στη θεραπεία της CEP σε μερικές περιπτώσεις, αν και μακροπρόθεσμα αποτελέσματα δεν είναι ακόμη διαθέσιμα.[40]

Τον Δεκέμβριο του 2014, η αφαμελανοτίδη έλαβε άδεια από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή ως θεραπεία για την πρόληψη της φωτοτοξικότητας σε ενήλικες ασθενείς με EPP.[41]

ΕπιδημιολογίαΕπεξεργασία

Τα ποσοστά όλων των τύπων πορφυρίας όταν υπολογίζονται μαζί έχουν εκτιμηθεί ότι είναι περίπου ένα στα 25.000 στις Ηνωμένες Πολιτείες. Ο παγκόσμιος επιπολασμός εκτιμάται ότι κυμαίνεται μεταξύ ενός στους 500 και ενός στους 50.000 ανθρώπους.

ΙστορίαΕπεξεργασία

Ο υποκείμενος μηχανισμός περιγράφηκε για πρώτη φορά από τον Φέλιξ Χοπ-Σέιλερ το 1871,[42] και οι οξείες πορφυρίες περιγράφηκαν από τον Ολλανδό γιατρό Μπάρεντ Στόκβις το 1889.[43][44]

Οι σχέσεις μεταξύ πορφυριών και ψυχικών ασθενειών έχουν σημειωθεί εδώ και δεκαετίες. Στις αρχές της δεκαετίας του 1950, ασθενείς με πορφυρία (περιστασιακά αναφέρονται ως "πορφυρική αιμορροφιλία"[45] ) και σοβαρά συμπτώματα κατάθλιψης ή κατατονίας υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ηλεκτροσόκ.

Βαμπίρ και λυκάνθρωποιΕπεξεργασία

Η πορφυρία έχει προταθεί ως εξήγηση για την προέλευση των θρύλων των βαμπίρ και των λυκανθρώπων, με βάση ορισμένες αντιληπτές ομοιότητες μεταξύ της κατάστασης και της λαογραφίας.

Τον Ιανουάριο του 1964, το έγγραφο του Λ. Ιλίσς του 1963, "On Porphyria and the Aetiology of Werewolves", δημοσιεύθηκε στο Proceedings of the Royal Society of Medicine. Αργότερα, η Νανσί Γκάρντεν υποστήριξε τη σχέση μεταξύ πορφυρίας και πίστης των βαμπίρ στο βιβλίο της το 1973, Βαμπίρ. Το 1985, το έγγραφο του βιοχημικού David Dolphin για την Αμερικανική Ένωση για την Πρόοδο της Επιστήμης, "Porphyria, Vampires and Werewolves: The Aetiology of European Metamorphosis Legends", απέκτησε ευρεία κάλυψη από τα μέσα ενημέρωσης, διαδίδοντας την ιδέα. 

Η θεωρία έχει απορριφθεί από μερικούς λαογράφους και ερευνητές επειδή δεν περιγράφουν με ακρίβεια τα χαρακτηριστικά των αρχικών θρύλων για τους λυκανθρώπους και τα βαμπίρ ή της νόσου και ότι μπορεί δυνητικά να οδηγήσουν σε στιγματισμό ατόμων με πορφυρία.[46]

Αξιοσημείωτες περιπτώσειςΕπεξεργασία

 
Ο Γεώργιος Γ΄ με τα ρούχα της στέψης του
  • Βασιλιάς Γεώργιος Γ' του Ηνωμένου Βασιλείου. Η ψυχική ασθένεια που παρουσία ο Γεώργιος Γ΄ στην κρίση της βασιλείας του 1788 έχει εμπνεύσει αρκετές προσπάθειες αναδρομικής διάγνωσης. Η πρώτη, που γράφτηκε το 1855, τριάντα πέντε χρόνια μετά το θάνατό του, κατέληξε στο συμπέρασμα ότι είχε οξεία μανία. Ο M. Guttmacher, το 1941, πρότεινε την μανιοκαταθλιπτική ψύχωση ως μια πιο πιθανή διάγνωση. Η πρώτη πρόταση ότι μια σωματική ασθένεια ήταν η αιτία της ψυχικής διαταραχής του Βασιλιά Γεωργίου ήρθε το 1966, σε μια δημοσίευση με τίτλο The Insanity of King George III: A Classic Case of Porphyria ("Η τρελή του βασιλιά Γιώργου Γ΄: Μια κλασική υπόθεση πορφυρίας"),[47] με συνέχεια το 1968 "Porphyria in the Royal Houses of Stuart, Hanover and Prussia" (Πορφυρία στους βασιλικούς οίκους Στιούαρτ, του Ανόβερου και της Πρωσίας).[48] Τα έγγραφα, από μια ομάδα ψυχιάτρου μητέρας / γιου, γράφτηκαν σαν να είχε αποδειχθεί η περίπτωση πορφυρίας, αλλά η ανταπόκριση έδειξε ότι πολλοί εμπειρογνώμονες, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που ήταν πιο εξοικειωμένοι με τις εκδηλώσεις της πορφυρίας, δεν είχαν πεισθεί. Πολλοί ψυχίατροι διαφωνούν με τη διάγνωση, υποδηλώνοντας ότι η διπολική διαταραχή είναι πολύ πιο πιθανή. Η θεωρία αντιμετωπίζεται στο Purple Secret,[49] οποίο τεκμηριώνει την τελικά ανεπιτυχή αναζήτηση γενετικών ενδείξεων πορφυρίας στα λείψανα βασιλέων που υποπτεύεται ότι έπασχαν.[50] Το 2005, προτάθηκε ότι το αρσενικό (το οποίο είναι γνωστό ότι είναι πορφυρογόνο) που δόθηκε στον Γεώργιο Γ΄ με αντιμόνιο μπορεί να προκάλεσε την πορφυρία του.[51] Αυτή η μελέτη διαπίστωσε υψηλά επίπεδα αρσενικού στα μαλλιά του Γεωργίου. Το 2010, μια ανάλυση ιστορικών αρχείων υποστήριξε ότι ο ισχυρισμός της πορφυρίας βασίστηκε σε πλαστή και επιλεκτική ερμηνεία των σύγχρονων ιατρικών και ιστορικών πηγών.[52] Η ψυχική ασθένεια του Γεωργίου Γ΄ είναι η βάση της πλοκής στο The Madness of King George, μια βρετανική ταινία του 1994 που βασίζεται στο έργο του Alan Bennett το 1991, The Madness of George III. Οι τίτλοι τέλους της ταινίας περιλαμβάνουν το σχόλιο ότι τα συμπτώματα του Βασιλιά υποδηλώνουν ότι είχε πορφυρία και σημειώνει ότι η ασθένεια είναι «περιοδική, απρόβλεπτη και κληρονομική».
  • Απόγονοι του Γεώργιου Γ΄. Μεταξύ άλλων απογόνων του Γεωργίου Γ΄ που θεωρήθηκαν από τους συγγραφείς του Purple Secret ότι είχαν πορφυρία (με βάση την ανάλυση της εκτεταμένης και λεπτομερούς ιατρικής αλληλογραφίας τους) ήταν η εγγονή του Πριγκίπισσα Σαρλόττα της Πρωσίας (η μεγαλύτερη αδερφή του αυτοκράτορα Γουλιέλμου Β΄) και η κόρη της, η πριγκίπισσα Φεοδώρα της Σαξονίας-Μάινιγκεν. Ανακάλυψαν καλύτερες ενδείξεις ότι ο τετράκις-εγγονός του Γεώργιου Γ ' πρίγκιπας Γουλιέλμος του Γκλόστερ διαγνώστηκε αξιόπιστα με ποικίλη πορφυρία.[53]
  • Μαίρη, βασίλισσα των Σκωτσέζων. Πιστεύεται ότι η Μαρία, η βασίλισσα των Σκωτσέζων, προγονή του Γεωργίου Γ΄, είχε επίσης οξεία διαλείπουσα πορφυρία,[54] αν και αυτό αποτελεί αντικείμενο πολλών συζητήσεων. Υποτίθεται ότι κληρονόμησε τη διαταραχή, αν πράγματι την είχε, από τον πατέρα της, Ιάκωβο Ε΄ της Σκωτίας. Τόσο ο πατέρας όσο και η κόρη υπέστησαν καλά τεκμηριωμένες προσβολές που θα μπορούσαν να εμπίπτουν στα συμπτώματα της πορφυρίας.
  • Μαρία Α της Πορτογαλίας. Η Μαρία Α΄ - γνωστή ως "Μαρία ο Ευσεβής" ή "Μαρία η Τρελή" λόγω τόσο του θρησκευτικού της ενθουσιασμού όσο και της οξείας ψυχικής της ασθένειας, η οποία την έκανε ανίκανη να χειριστεί τις κρατικές υποθέσεις μετά το 1792 - θεωρείται επίσης ότι είχε πορφυρία. Ο Φράνσις Γουίλις, ο ίδιος γιατρός που αντιμετώπισε τον Γεώργιο Γ ', κλήθηκε στην πορτογαλική αυλή, αλλά επέστρεψε στην Αγγλία αφού το δικαστήριο περιόρισε τις θεραπείες που μπορούσε να επιβλέπει. Σύγχρονες πηγές, όπως ο Υφυπουργός Εξωτερικών, Λουίς Πίντο δε Σούσα Κοουτίνιο, σημείωσαν ότι η βασίλισσα είχε επιδεινωμένους πόνους στο στομάχι και κοιλιακούς σπασμούς: χαρακτηριστικά της πορφυρίας.[55]
  • Βλαντ Γ΄ Τσέπες. Ο Βλαντ Γ΄ λέγεται επίσης ότι είχε οξεία πορφυρία, η οποία μπορεί να ξεκίνησε την ιδέα ότι τα βαμπίρ ήταν αλλεργικοί στο ηλιακό φως.[56]
  • Βίνσεντ βαν Γκογκ. Άλλοι σχολιαστές ανέφεραν ότι ο Βίνσεντ βαν Γκογκ μπορεί να είχε οξεία διαλείπουσα πορφυρία.[57]
  • Ο βασιλιάς Ναβουχοδονόσορ της Βαβυλώνας Η περιγραφή αυτού του βασιλιά στο Βιβλίο του Δανιήλ υποδηλώνει σε ορισμένους ότι είχε πορφυρία.[58]

ΠαραπομπέςΕπεξεργασία

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 «porphyria». MedlinePlus. Ιουλίου 2009. Ανακτήθηκε στις 31 Μαρτίου 2021. 
  2. 2,00 2,01 2,02 2,03 2,04 2,05 2,06 2,07 2,08 2,09 2,10 «Porphyria | NIDDK». National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Ανακτήθηκε στις 6 Δεκεμβρίου 2018. 
  3. Dancygier, Henryk (2009). Clinical Hepatology: Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases. Springer Science & Business Media. σελ. 1088. ISBN 9783642045196. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Σεπτεμβρίου 2017. 
  4. 4,0 4,1 Stein, PE; Badminton, MN; Rees, DC (February 2017). «Update review of the acute porphyrias». British Journal of Haematology 176 (4): 527–538. doi:10.1111/bjh.14459. PMID 27982422. 
  5. McManus, Linda (2014). Pathobiology of Human Disease: A Dynamic Encyclopedia of Disease Mechanisms. Elsevier. σελ. 1488. ISBN 9780123864574. 
  6. «Porphyric neuropathy». Muscle Nerve 30 (4): 410–422. 2004. doi:10.1002/mus.20137. PMID 15372536. https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/34640/1/20137_ftp.pdf. 
  7. Vannotti, Alfred (1954). Porphyrins: Their Biological and Chemical Importance. Hilger & Watts, Hilger Division. σελ. 126. Indeed, lead poisoning, like all porphyrin diseases, is accompanied by obstinate constipation, nervous lesions, hyperpigmentation and abdominal attacks. 
  8. Dancygier, Henryk (2009). Clinical Hepatology: Principles and Practice of Hepatobiliary Diseases. Springer Science & Business Media. σελ. 1088. ISBN 9783642045196. 
  9. «Lead poisoning mimicking acute porphyria!». Journal of Clinical and Diagnostic Research 8 (12): CD01-2. December 2014. doi:10.7860/JCDR/2014/10597.5315. PMID 25653942. 
  10. «Lead Poisoning Can Be Easily Misdiagnosed as Acute Porphyria and Nonspecific Abdominal Pain». Case Reports in Emergency Medicine 2017: 9050713. 2017. doi:10.1155/2017/9050713. PMID 28630774. 
  11. Wang, B.; Bissell, D. M.; Adam, M. P.; Ardinger, H. H.; Pagon, R. A.; Wallace, S. E.; Bean LJH; Stephens, K. και άλλοι. (2018). «Hereditary Coproporphyria». GeneReviews. PMID 23236641. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114807/. Ανακτήθηκε στις 28 February 2020. «the symptoms in lead poisoning closely mimic those of acute porphyria». 
  12. Murphy, Brian (November 3, 2020). «What Tests Can Help Diagnose Porphyria?». https://porphyrianews.com/2020/11/03/what-tests-can-help-diagnose-porphyria/. Ανακτήθηκε στις May 22, 2021. 
  13. Table 18-1 in: Marks, Dawn B.· Swanson, Todd (2007). Biochemistry and molecular biology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0-7817-8624-9. 
  14. 14,0 14,1 14,2 14,3 «Diagnosis and management of porphyria». BMJ 320 (7250): 1647–1651. 2000. doi:10.1136/bmj.320.7250.1647. PMID 10856069. 
  15. «OMIM Entry - 176090 - PORPHYRIA CUTANEA TARDA, TYPE I». omim.org (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 24 Φεβρουαρίου 2021. 
  16. Singal, AK; Anderson, KE; Pagon, RA; Adam, MP; Ardinger, HH; Wallace, SE; Amemiya, A; Bean, LJH και άλλοι. (2013). «Variegate Porphyria». GeneReviews (Seattle, USA: University of Washington). PMID 23409300. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 18 January 2017. https://web.archive.org/web/20170118123846/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK121283/. Ανακτήθηκε στις 18 April 2015. 
  17. Mustajoki P (1980). «Variegate porphyria. Twelve years' experience in Finland». The Quarterly Journal of Medicine 49 (194): 191–203. PMID 7433635. 
  18. Arceci, Robert.· Hann, Ian M. (2006). Pediatric hematolog. Malden, Mass.: Blackwell Pub. ISBN 978-1-4051-3400-2. 
  19. «OMIM Entry - # 300752 - PROTOPORPHYRIA, ERYTHROPOIETIC, X-LINKED; XLEPP». omim.org (στα Αγγλικά). 
  20. «Orphanet: X linked erythropoietic protoporphyria». www.orpha.net. 
  21. «Porphyria - Symptoms and causes». Mayo Clinic (στα Αγγλικά). Ανακτήθηκε στις 5 Μαρτίου 2020. 
  22. Tishler, PV. «About Porphyria: Safety database». Porphyria Drug Safety Database. American Porphyria Foundation. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 12 Ιουλίου 2017. Ανακτήθηκε στις 27 Αυγούστου 2017. 
  23. Brun, A. «napos». The Drug Database for Acute Porphyria. European Porphyria Network. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 23 Αυγούστου 2017. Ανακτήθηκε στις 27 Αυγούστου 2017. 
  24. Joint Formulary Committee (2013). British National Formulary (BNF) (65 έκδοση). London, UK: Pharmaceutical Press. σελ. 663. ISBN 978-0-85711-084-8. 
  25. Lourenço, Charles Marquez· Lee, Chul (2012). «Disorders of Haem Biosynthesis». Στο: Saudubray, Jean-Marie. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment (5th έκδοση). New York: Springer. σελίδες 521–532. ISBN 978-3-642-15719-6. 
  26. «Tests for Porphyria diagnosis». American Porphyria Foundation. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 Μαρτίου 2014. Ανακτήθηκε στις 17 Μαΐου 2014. 
  27. «Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute porphyrias». Ann. Intern. Med. 142 (6): 439–50. 2005. doi:10.7326/0003-4819-142-6-200503150-00010. PMID 15767622. 
  28. «[Modification of the Mauzerall-Granick method for the determination of urinary aminolevulinic acid].» (στα hu). Orvosi Hetilap 112 (51): 3085–6. 19 December 1971. PMID 5136653. 
  29. Woods, J.S. (1995). «Porphyrin metabolism as indicator of metal exposure and toxicity». Στο: Goyer, R.A. & Cherian, M.G. Toxicology of metals, biochemical aspects. 115. Berlin: Springer. σελίδες 19–52, Chapter 2. 
  30. patient.co.uk. «Porphyrias - immediate management». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 20 Οκτωβρίου 2016. Ανακτήθηκε στις 19 Οκτωβρίου 2016. 
  31. British Medical Association, Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (Μαρτίου 2009). «9.8.2: Acute porphyrias». British National Formulary (BNF 57). United Kingdom: BMJ Group and RPS Publishing. σελ. 549. ISBN 978-0-85369-845-6. 
  32. American Porphyria Foundation (2010). «Panhematin for Acute Porphyria». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 25 Αυγούστου 2010. Ανακτήθηκε στις 5 Αυγούστου 2010. 
  33. «Cimetidine and acute intermittent porphyria». Ann. Intern. Med. 143 (9): 694–5. 2005. doi:10.7326/0003-4819-143-9-200511010-00023. PMID 16263899. 
  34. «Porphyria - Diagnosis and treatment - Mayo Clinic». www.mayoclinic.org. Ανακτήθηκε στις 6 Δεκεμβρίου 2018. 
  35. «[Acute abdominal pain caused by acute intermittent porphyria - case report and review of the literature]» (στα is). Laeknabladid 96 (6): 413–18. 2010. PMID 20519771. 
  36. 36,0 36,1 «Gabapentin reduces neurovisceral pain of porphyria». Acta Neurol Taiwan 19 (2): 112–5. 2010. PMID 20714961. 
  37. «Status epilepticus». Ann Indian Acad Neurol 12 (3): 140–53. 2009. doi:10.4103/0972-2327.56312. PMID 20174493. 
  38. Murray ED, Buttner N, Price BH. (2012) Depression and Psychosis in Neurological Practice. In: Neurology in Clinical Practice, 6th Edition. Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Jankovic J (eds.) Butterworth Heinemann. 12 April 2012. (ISBN 978-1437704341)
  39. Martin A Crook.2006. Clinical chemistry and Metabolic Medicine. seventh edition. Hodder Arnold. (ISBN 0-340-90616-2)
  40. «Unrelated HSCT in an adolescent affected by congenital erythropoietic porphyria». Pediatr Transplant 12 (1): 117–120. 2008. doi:10.1111/j.1399-3046.2007.00842.x. PMID 18186900. 
  41. «Community register of medicinal products for human use». ec.europa.eu. European Commission. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Δεκεμβρίου 2014. Ανακτήθηκε στις 24 Δεκεμβρίου 2014. 
  42. Hoppe-Seyler F (1871). «Das Hämatin». Tubinger Med-Chem Untersuch 4: 523–33. 
  43. Nick Lane (16 Δεκεμβρίου 2002). «Born to the purple: the story of porphyria». Scientific American. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 11 Οκτωβρίου 2007. Ανακτήθηκε στις 5 Αυγούστου 2008. 
  44. Stokvis BJ. «Over twee zeldzame kleurstoffen in urine van zieken» (στα nl). Nederl Tijdschr Geneeskd 2: 409–417.  Reprinted in Stokvis BJ (December 1989). «Over twee zeldzame kleurstoffen in urine van zieken» (στα nl). Ned Tijdschr Geneeskd 133 (51): 2562–70. PMID 2689889. 
  45. Denver, Joness. "An Encyclopaedia of Obscure Medicine". Published by University Books, Inc., 1959.
  46. American Vampires: Fans, Victims, Practitioners, Norine Dresser, W. W. Norton & Company, 1989.
  47. «The "insanity" of King George 3d: a classic case of porphyria». Br Med J 1 (5479): 65–71. January 1966. doi:10.1136/bmj.1.5479.65. PMID 5323262. 
  48. «Porphyria in the royal houses of Stuart, Hanover, and Prussia. A follow-up study of George 3d's illness». Br Med J 1 (5583): 7–18. January 1968. doi:10.1136/bmj.1.5583.7. PMID 4866084. 
  49. Warren, Martin· Rh̲l, John C. G. (1998). Purple secret: genes, "madness" and the Royal houses of Europe. London: Bantam Books. ISBN 978-0-593-04148-2. 
  50. The authors demonstrated a single point mutation in the PPOX gene but not one that has been associated with disease.
  51. «King George III and porphyria: an elemental hypothesis and investigation». The Lancet 366 (9482): 332–335. 2005. doi:10.1016/S0140-6736(05)66991-7. PMID 16039338. 
  52. «King George III and porphyria: a clinical re-examination of the historical evidence». History of Psychiatry 21 (81 Pt 1): 3–19. 2010. doi:10.1177/0957154X09102616. PMID 21877427. 
  53. Smith, Martin· Smith, Alison (21 Δεκεμβρίου 2009). Tetrapyrroles: Birth, Life and Death. ISBN 9780387785189. Ανακτήθηκε στις 9 Απριλίου 2014. 
  54. «bulletin: The University of Sussex NewsletterThe Royal Family's Toxic Time-Bomb Friday 25th June 1999». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 15 Σεπτεμβρίου 2013. Ανακτήθηκε στις 18 Αυγούστου 2013. 
  55. Roberts, Jenifer (2009). The Madness of Queen Maria. Templeton Press. ISBN 978-0954558918. 
  56. «BBC News - UK - Charles visits 'relative' Dracula's home». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 24 Αυγούστου 2013. 
  57. «Vincent van Gogh's illness: acute intermittent porphyria?». BMJ 303 (6817): 1589–1591. 1991. doi:10.1136/bmj.303.6817.1589. PMID 1773180. 
  58. Beveridge A (2003). «The madness of politics». J R Soc Med 96 (12): 602–604. doi:10.1258/jrsm.96.12.602. PMID 14645615. 

Εξωτερικοί σύνδεσμοιΕπεξεργασία